患者女，75岁，主因“血压升高5年余，体貌改变伴乏力、间断心悸1个月”于2019年9月25日入院。患者5年余前因脑梗死发现血压升高，150/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），未治疗。1个月前出现面部变圆，全身毛发增多，口唇周围及颏下为著，伴四肢变细、乏力、心悸、便秘，就诊于外院，诊断为“糖尿病、低钾血症、高血压、甲状腺功能减退症”，给予降血压、降血糖、补钾及甲状腺素片治疗；行核磁共振平扫示右肾上腺结节（2.4 cm×2.1 cm）。既往高脂血症、脂肪肝。半个月余前外院胸部CT平扫提示左肺舌段陈旧病变。入院体检：体温36.2 ℃，脉搏95次/分，呼吸频率22次/分，血压144/77 mmHg，体质指数22.7 kg/m²。满月脸，面部毳毛增多，水牛背。心、肺、腹部体检未见异常，双下肢无水肿。

入院查血常规提示白细胞计数为8.1×10⁹个/L，血红蛋白为122 g/L，血小板计数为79×10⁹个/L，中性粒细胞比例为92%。尿便常规、肝肾功能、心肌损伤标志物、ESR、凝血功能正常，白蛋白为32.3 g/L，血钾为2.95 mmol/L，乳酸脱氢酶（LDH）为438 U/L（正常参考值100~240 U/L），超敏C反应蛋白为1.90 mg/L（正常参考值0~3 mg/L）。糖化血红蛋白为8.60%。甲状腺功能提示总三碘甲状腺原氨酸（T3）0.72 nmol/L（正常参考值0.92~2.79 nmol/L），游离三碘甲状腺原氨酸（FT3） 2.73 pmol/L（正常参考值3.5~6.5 pmol/L），总甲状腺素（T4） 54.1 nmol/L（正常参考值59.1~140.6 nmol/L），游离甲状腺素（FT4） 13.90 pmol/L，促甲状腺激素（TSH） 0.09 μU/ml（正常参考值0.55~4.78 μU/ml）。肿瘤标志物提示细胞角蛋白19片段 6.32 μg/L（正常参考值<3.3 μg/L），其余均阴性。动脉血气分析（未吸氧）结果为pH值为7.522，PaO₂为71.5 mmHg，PaCO₂为38.9 mmHg，碳酸氢根离子为34.4 mmol/L，乳酸为2.3 mmol/L。8∶00皮质醇128.8为μg/dl（正常参考值4.4~19.9 μg/dl）、促肾上腺皮质激素（ACTH） 404.7 ng/L（正常参考值7.2~63.3 ng/L），24尿游离皮质醇3.21×10⁴ μg/24 h（正常参考值370~639 μg/24 h），小剂量地塞米松试验、大剂量地塞米松试验均未被抑制。肾上腺增强CT示右侧肾上腺结节，腺瘤可能性大，双侧肾上腺增生可能（图1，2）。垂体增强MRI未见明显异常。胸部CT平扫（图3）示：双肺片状磨玻璃密度影，左肺上叶为著；双肺可见散在实性微结节。诊断为异位促肾上腺皮质激素综合征（EAS），胸部CT表现不考虑恶性肿瘤，因患者无呼吸道症状及发热，未予治疗。

图1，2  肾上腺增强CT检查，可见患者右侧肾上腺结节，腺瘤可能性大，双侧肾上腺增生可能

图3  胸部CT平扫（2019年9月30日）示双肺多发磨玻璃密度灶

图4  胸部CT平扫（2019年10月11日）示双肺磨玻璃密度灶及实变较前进展，伴小叶间隔轻度增厚

入院第16日（2019年10月10日）开始给予奥曲肽0.1 mg 1次/12 h皮下注射抑制ATCH水平，当日（尚未注射）患者即突发喘憋，脉氧饱和度75%，予面罩吸氧10 L/min，后无创呼吸机辅助通气，同时利尿、扩血管治疗仍恶化，予气管插管后第二日转入呼吸监护室。转入后查外周血T辅助淋巴细胞计数为51.5个/μl（正常参考值406~1612.0个/μl），LDH为724 U/L，降钙素原（PCT）为0.55 μg/L，（1， 3）-β-葡聚糖（G实验）为175.80 pg/ml（>100 ng/L为阳性），血清半乳甘露聚糖检测阴性。复查胸部CT（图4）提示双肺磨玻璃病灶及实变较前进展，伴小叶间隔轻度增厚。血清巨细胞病毒（CMV）核酸定量（CMV-DNA）5.45×10³ 拷贝数/ml（正常参考值<500拷贝数/ml）。支气管肺泡灌洗液（BALF）检测白细胞分类：巨噬细胞17%、中性粒细胞81%、淋巴细胞2%，镜检提示大量耶氏肺孢子菌（pneumocystis jiroveci）包囊，培养提示铜绿假单胞菌，CMV-DNA定量 6.59×10⁵ 拷贝数/ml。BALF的高通量测序：高置信度阳性指标：人细小病毒B19型（检出序列数17 141）、CMV（检出序列数81）、肺炎链球菌（检出序列数2143 139）、丙酸棒状杆菌（检出序列数350 053）、金黄色葡萄球菌（检出序列数116 247）、肺炎克雷伯菌（8904）、耶氏肺孢子菌（11431）、白色念珠菌（378），中置信度阳性指标：铜绿假单胞菌（检出序列数1416）。经中心静脉导管血培养提示人葡萄球菌，同时经外周静脉血培养阴性，考虑此病原为污染可能。结合PCT水平、BALF病原结果和影像学，考虑细菌、CMV和肺孢子菌混合的肺部感染、CMV血症。

一方面给予抗感染、处理并发症和支持治疗，具体为2019年10月12日起予足量磺胺甲噁唑/甲氧苄啶片，3片 1次/8 h，2019年10月16日改为3片 1次/6 h，2019年10月21日改为3片1次/8 h，后按照肾功能调整剂量至去世。联合卡泊芬净治疗肺孢子菌肺炎（PJP）。先后给予莫西沙星、美罗培南、哌拉西林他唑巴坦、万古霉素治疗细菌感染，膦甲酸钠治疗CMV感染。控制血糖，纠正低血钾，治疗消化道出血和双下肌间静脉血栓。2019年10月19日患者继发呼吸机相关肺炎，PCT明显升高，支气管分泌物培养为泛耐药鲍曼不动杆菌，先后给予头孢哌酮舒巴坦、替加环素、多黏菌素B治疗。2019年10月22日因CMV治疗效果不佳调整为更昔洛韦抗病毒。另一方面降低皮质醇水平，奥曲肽逐渐加量至0.2 mg 1次/8 h，后考虑奥曲肽应用后可能存在脱逸现象，加用水飞蓟宾抑制ACTH，此过程中监测血皮质醇下降至40.32 μg/dl，24 h尿游离皮质醇下降至2 285.0 μg/24 h，ACTH下降至46.79 ng/L（图5）。经过上述治疗患者肺部和全身感染仍控制不佳，呈现急性呼吸窘迫综合征，多器官功能衰竭，患者家属拒绝体外膜肺氧合，于2019年10月28日死亡。

图5  皮质醇、促肾上腺皮质激素（ACTH）、24 h尿游离皮质醇变化趋势图

讨论

EAS是由于垂体-肾上腺外的肿瘤产生类ATCH活性的物质（或类促肾上腺皮质激素释放激素活性物质），刺激肾上腺皮质增生分泌过量的皮质醇而发病。其诊断应当分步进行：（1）内分泌学诊断，通过皮质醇、24 h尿游离皮质醇、小剂量地塞米松抑制试验等生化检验诊断为皮质醇增多症， 本例患者符合；（2）定位诊断，需结合实验室检查和影像学检查综合判断：实验室检查指血ACTH水平和大剂量地塞米松抑制试验，影像学检查首选垂体MRI，此外，还有双侧岩下窦静脉取血及去氨加压素兴奋试验、18F-FDG PET/CT、生长抑素受体显像等检查可协助定位。其中，双侧岩下窦静脉取血被认为是鉴别垂体或异位ACTH分泌的金标准，但此为有创性血管内介入检查，我国库欣病诊治专家共识指出，如临床、生化、影像学检查结果不一致或难以鉴别病因时，建议行此项检查。本例患者血ACTH水平明显升高、大剂量地塞米松试验未被抑制，垂体增强MRI未见异常，可诊断为EAS。本例EAS的特殊之处在于其发病迅速，高皮质醇血症（severe hypercortisolemia）程度严重，继发了细菌、CMV和耶氏肺孢子菌的混合感染，预后差。EAS占皮质醇增多症的8%~18%，最常见的致病肿瘤来源于肺，以支气管类癌最常见，其次是小细胞肺癌。本病例右侧肾上腺腺瘤是继发于EAS，还是原发的肿瘤尚不清楚。在进一步行PET-CT检查前出现呼吸衰竭，丧失了明确的机会。

感染是皮质醇增多症患者的主要死亡原因之一，并且感染发生率、严重程度与血皮质醇水平相关。相比于库欣病和肾上腺等疾病，EAS的预后最差。一项纳入了311例库欣病患者的队列研究发现，21.6%的死亡由感染导致。EAS患者更容易发生细菌和机会性感染，以隐球菌、曲霉、耶氏肺孢子菌和奴卡菌最突出。一项纳入了54例EAS患者的研究发现，细菌感染的发生率约74%，机会性致病原发生率为42.1%，两者兼有的发生率为13.8%。研究认为血清皮质醇浓度>40 μg/dl、尿皮质醇排泄>2000 μg/d或者尿17-羟皮质类固醇排泄率>35 mg/g是严重感染的预测限值。本病例符合严重库欣综合征（SCS），其定义为：在任何时间随机血清皮质醇大幅度升高（>36 μg/dl）或24 h尿游离皮质醇>正常上限4倍，和（或）严重低血钾（<3.0 mmol/L），近期出现一种或多种以下情况：脓毒症、机会性感染，难治性低钾血症，难以控制的高血压、心率，胃肠道出血，进展性衰竭性肌病，糖皮质激素相关急性精神病，血栓栓塞，难以控制的高血糖和酮症酸中毒。SCS是急症，鉴于其感染和死亡的高风险，应该以降低皮质醇水平和维持内环境稳定为首要目标。

本患者的血清CD4⁺T淋巴细胞计数明显降低，可能与糖皮质激素抑制免疫功能相关。既往研究发现，皮质醇增多症的患者CD4⁺T淋巴细胞比例、CD4⁺/CD8⁺T细胞比率、NK细胞活性均显著降低。24 h尿游离皮质醇水平和NK细胞活性呈显著负相关。目前认为，持续的高皮质醇血症会造成淋巴细胞减少和淋巴组织萎缩。其中，糖皮质激素通过抑制单核巨噬细胞产生IL-1和活化的T细胞产生IL-2，从而抑制T细胞增殖；此外，糖皮质激素还是抑制炎症反应基因表达的重要内源因素，其可通过竞争或促进转录因子与DNA的结合，从而调控细胞因子等非经典糖皮质激素应答区域基因的表达，比如促炎的NK-κB的表达。

PJP在EAS中的流行率目前缺乏证据，基于既往的文献报道总结，12例EAS合并PJP感染的患者中5例（41.7%）死亡，因此对PJP的预防和早期识别显得尤为重要。既往研究发现，对于高皮质醇血症（≥90 μg/dl）的库欣病患者，给予PJP预防是有用的。识别早期亚临床PJP非常困难，本例患者在入ICU前10日无呼吸道症状，但胸部CT已有局灶的磨玻璃影，若进行肺泡灌洗液检查可能会提高早期诊断率。PJP常发生在EAS开始抑制皮质醇治疗后，在12例EAS合并PJP的报道中，有11例在皮质醇水平快速下降后，出现PJP和迅速进展的呼吸衰竭，其中5例病死，提示患者可能病初表现为亚临床PJP，皮质醇水平降低后的免疫重建可能是导致疾病迅速进展的重要因素。因此，EAS继发PJP的治疗应该缓慢降低皮质醇的水平，避免免疫迅速重建而导致炎症反应爆发，这是存活病例的经验总结。本例患者的PJP发生在快速抑制皮质醇治疗前，且应用奥曲肽治疗过程中监测皮质醇水平降低缓慢，最低的血清皮质醇浓度仍高于40 μg/dl，不考虑免疫重建因素导致病情加重。

患者具备预后不良的高危因素：LDH明显升高，合并CMV和多种细菌感染，原发病纠正困难（严重高血皮质醇水平，缺乏有效的降皮质醇药物，肝功能衰竭无法耐受氟康唑等降皮质醇药物，降皮质醇治疗效果不理想），后期继发了呼吸机相关肺炎，出现急性呼吸窘迫综合征和多器官功能衰竭。因此，本例发生和发展过程给我们的教训是，对于EAS患者，尤其严重库欣综合征者，应该首先给予降皮质醇治疗和预防PJP，再寻找病因；关注呼吸困难等症状，早期进行影像学检查，对无呼吸道症状而肺脏影像学提示新发感染的患者推荐积极行支气管镜检查以早期明确感染原，可减少漏诊和误诊。对于何时开启预防PJP目前缺乏循证医学证据，通过上述的文献回顾，推荐对于血清皮质醇浓度高于40 μg/dl、尿皮质醇排泄>2000 μg/d或者尿17-羟皮质类固醇排泄率>35 mg/g应该首先在降皮质醇治疗前给予PJP预防治疗。