特发性肺纤维化（IPF）是肺实质的纤维化过程，患者通常会出现非特异性呼吸症状，如呼吸困难和干咳。IPF的病理生理学已被广泛研究，并且有了相应的治疗药物，但IPF仍然是一种严重的威胁生命的疾病，中位生存期约为3年，所以提升疾病的认知和加强患者全程管理势在必行。

为此，《中国医学论坛报》特别邀请宜昌市中心人民医院宋新宇教授和武汉大学中南医院程真顺教授分享相关临床经验。

IPF肺功能下降过程不可避免

宋新宇教授表示，一项基于每日手持式肺活量测定法的单中心研究数据表明，大多数IPF患者的用力肺活量（FVC）下降，只有8%的患者在1年内FVC稳定。在轻度或中度肺功能损害的IPF患者中进行的临床试验的结果表明，安慰剂治疗患者的FVC平均每年损失150-200 mL。重要的是，在基线时FVC的相对保留并不意味着FVC在不久的将来会保持稳定。INPULSIS试验安慰剂组的数据显示，在基线时预测FVC>90%的受试者在接下来的一年中FVC的下降与FVC保存较差的受试者相同（分别为-224.6和-223.6 mL/年），并且在基线时预测FVC>90%的受试者中，有2.8%的受试者在第二年内经历了急性加重。

抗纤维化治疗获益良多

程真顺教授强调，在美国、欧洲和许多其他国家，有两种药物被批准用于治疗IPF：尼达尼布和吡非尼酮。体外研究表明，尼达尼布通过抑制酪氨酸激酶介导的信号传导，抑制纤维化的基本过程，如成纤维细胞和纤维细胞的募集、增殖和分化以及细胞外基质的沉积。来自纤维化动物模型的数据表明，尼达尼布也可能起到使肺部扭曲的微血管结构正常化的作用。吡非尼酮的作用机制尚不明确，因为它的靶点仍然是未知的，但非临床研究表明，吡非尼酮能够抑制成纤维细胞中的促纤维化行为并抑制成纤维细胞。

临床试验表明，尼达尼布和吡非尼酮可降低IPF患者的肺功能下降，在研究的基线FVC范围内（FVC>50%预测值）以及按年龄、种族、性别和联合用药的亚组之间具有一致的效果。Ⅲ期INPULSIS和ASCEND试验显示，在基线轻度或中度FVC损伤的受试者中，尼达尼布和吡非尼酮可使FVC下降率在治疗1年后降低约50%。此外，INPULSIS-ON开放标签试验的数据表明，在超过4年的治疗中，尼达尼布在减少肺功能下降方面具有持续作用。INSTAGE试验的最新证据表明，尼达尼布对基线时气体交换严重受损（DLCO≤35%预测值）的受试者的FVC下降的影响与那些病情较轻的受试者相似。尽管个别临床试验尚未显示出对急性加重和死亡率的显著影响，但越来越多的证据表明，尼达尼布和吡非尼酮通过降低IPF进展速度，降低了肺功能急性恶化的风险并提高了预期寿命。

尼达尼布和吡非尼酮在大型临床试验中均未显示能显著缓解IPF引起的呼吸困难、咳嗽或生活质量损害。目前尚不清楚这是否是因为抗纤维化治疗对症状没有意义，或者是因为这些试验是在肺功能轻度/中度损害患者的基础上进行的，并且只持续了一年。来自临床实践的观察数据表明，抗纤维化治疗可以提供一定程度的症状缓解。来自临床试验和患者登记册的数据表明，使用患者报告的结果（例如圣乔治呼吸问卷（SGRQ）、加州大学圣地亚哥分校的（UCSD-SOBQ）问卷和咳嗽和咳痰评估问卷（CASA-Q））评估，FVC的严重恶化与健康相关生活质量的更大恶化相关。FVC的恶化也与患者运动能力的降低有关。这表明，在一段时间内，使用抗纤维化疗法的降低FVC下降率可能会减轻个体症状，延缓肺功能和生活质量恶化的速率。此外，IPF患者FVC下降与HRQL间的关系不太可能是线性的。因此，当患者在肺容积和气体交换能力显著丧失后，剩余的生理储备较少时，FVC下降的绝对减少对疾病后期的生活质量同样会有较大影响。

提高IPF及时治疗意识

由于误诊，IPF的诊断常常被延迟，症状常常被归因于更常见的疾病，如COPD、哮喘或心脏病，导致延迟转诊到专家中心。宋新宇教授提出，这意味着当一个病人被诊断为IPF时，他们的肺功能将在一段时间内下降。值得注意的是，由于FVC预测值的计算方法（基于患者的年龄、身高和体重），一些患者在肺功能开始下降之前，FVC的预测值将超过100%。因此，不能假定诊断时预测的FVC为90%的患者尚未出现明显的肺容积损失。

尽管抗纤维化治疗的使用正在增加，但它们在IPF患者中的应用远未普及。来自欧洲和美国的数据表明，只有大约60%的IPF患者接受尼达尼布或吡非尼酮。IPF患者未接受抗纤维化治疗的原因包括医生认为患者病情“轻微”或“稳定”，因此不需要治疗，对诊断IPF缺乏信心，获取/报销问题，以及担心抗纤维化药物的副作用。最近对肺科医生和病人进行的一项国际调查发现，近四分之一的肺科医生更关心药物治疗的副作用，而不是疾病进展的风险，而患者报告说，他们希望获得更多关于疾病预后和药物治疗选择的信息，并且比避免药物副作用更关心预防疾病进展。有趣的是，只有57%的受访患者回忆起在初次就诊时被告知IPF是渐进性的，而不到一半的受访患者回忆起他们被告知治疗方案。在大多数IPF患者中，从诊断到开始治疗之间等待超过4个月的肺科医生比在大多数IPF患者中开始治疗的肺科医生更不愿意与患者讨论疾病的预后，与在诊断后4个月内开始对大多数患者进行抗纤维化治疗的肺病医师相比，他们对抗纤维化药物疗效缺乏信心。这表明，通过培训肺科医生更好地了解抗纤维化治疗的风险和获益之间的平衡，以及如何与患者交流IPF的进展和不可避免的致命性以及接受抗纤维化治疗的潜在价值，IPF的护理也会得到进一步提高。

及时治疗IPF对维持患者的肺功能、降低急性加重的风险和改善预后至关重要。可以说，所有IPF患者都应该开始抗纤维化治疗，因为在诊断时无法预测个体的病程，而且未经治疗的IPF的总体预后很差。医生在向患者解释药物治疗的目的是减缓其疾病的进展方面可以发挥关键作用，并且服用药物时FVC的下降可能并不意味着治疗失败。虽然大多数患者可能会做出知情决定不继续治疗，但医生需要确保患者是在了解IPF是一种进行性、不可逆和致命疾病的基础上做出决定的，早期干预可以改善其预后。

注重抗纤维化治疗的副作用管理

程真顺教授介绍了治疗期间的安全性管理。抗纤维化治疗与胃肠道不良事件相关。尼达尼布最常见的副作用是腹泻，在INPULSIS试验中，62.4%接受尼达尼布治疗的受试者出现腹泻，而接受安慰剂治疗的受试者为18.4%，但在尼达尼布组中，只有4.4%的受试者出现永久性停药。吡非尼酮更常见于恶心和食欲下降，而不是腹泻，建议在餐中或餐后服用，以减少胃肠道问题。吡非尼酮还与皮疹和光敏性有关，因此应建议患者尽量减少暴露在阳光下，并使用高防晒系数的防晒霜。尼达尼布和吡非尼酮都与肝酶升高有关。关于使用尼达尼布和吡非尼酮联合治疗的耐受性资料很少，但其不良事件特征似乎与单个药物的不良事件一致。

对服用抗纤维化药物时可能出现的副作用进行管理对帮助患者继续治疗很重要。建议通过中断治疗和减少剂量进行剂量调整，并建议补充足够的水和使用洛哌丁胺等药物来减轻胃肠道不良事件的症状，以管理副作用。重要的是，在临床试验中为管理副作用而进行的剂量调整并没有减少在降低肺功能下降方面的治疗获益。大多数患者能够耐受抗纤维化治疗，并且随着时间的推移，由于不良事件导致的停药减少。教育是患者了解抗纤维化治疗在减少疾病进展中的作用的关键，以便他们能够在可能发生副作用的情况下对治疗的益处进行明智的评估。

随后，两位教授共同分享了其它治疗IPF的方法。最新的国际治疗指南对IPF和无症状胃食管反流病（GERD）患者使用抗酸药物提出了有条件的建议。然而，尚无来自随机对照试验的证据支持该建议，抗酸药物在IPF治疗中的价值仍然是争论的主题。对大型随机对照试验数据的事后分析显示，抗酸药物在降低IPF患者FVC下降方面没有任何益处，并提示使用此类药物可能会增加感染和急性加重的风险。目前尚不清楚这种风险的增加是否是由于抗酸药物允许细菌从上消化道转移到肺部，或者仅仅是服用这些药物的IPF患者病情更严重的反映。在两项临床试验中，西地那非被研究作为气体交换严重受损个体的IPF的治疗方法：在STEP-IPF中与安慰剂对照和INSTAGE试验中的与尼达尼布联合治疗与尼达尼布单药治疗进行对比。这两项试验均未达到主要终点，但对次要终点的探索性分析表明西地那非具有潜在的益处；西地那非联合吡非尼酮治疗IPF和严重气体交换障碍患者的进一步试验（NCT 02951429）正在进行中。其他常用于治疗IPF的治疗方法（如N-乙酰半胱氨酸、类固醇、支气管扩张剂）尚未被证明在延缓IPF进展方面有疗效。在PANTHER-IPF试验中，强的松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸的三重治疗对IPF患者有害。