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近年来，以抗HER2靶向为代表的抗体偶联药物（ADC）不断涌现，不仅显著优化了HER2阳性乳腺癌的治疗策略，更将治疗获益人群从传统定义的HER2阳性扩展至HER2低表达群体，标志着乳腺癌精准治疗迈入新阶段。维迪西妥单抗是首款获批上市的国产ADC药物，目前已在胃癌、尿路上皮癌及乳腺癌领域获批应用。
本期，浙江省肿瘤医院叶魏武医师为我们分享一例右乳腺癌术后骨转移、肝转移、肺转移患者的复杂治疗过程。患者乳癌原发灶及肝脏转移灶均为HER2低表达型，在肝肺转移后经历了多次化疗、内分泌治疗方案调整，病情仍反复进展，最终通过维迪西妥单抗的创新应用，实现了疾病缓解，PFS已突破19个月。同时，浙江省肿瘤医院曹文明教授将对这一病例进行点评，以期为该类患者的治疗提供参考。
叶魏武 医师
浙江省肿瘤医院
乳腺内科 主治医师
毕业于天津医科大学临床医学专业，具有丰富的乳腺癌临床诊治经验。
参与T-DM1、帕妥珠单抗、吡咯替尼和CDK4/6抑制剂等国内外新药临床研究。
主持及参与多项省中医药科技计划、省厅级课题，发表论文多篇，参与编写乳腺癌专著3部。
基本情况
基本信息：女性，57岁。
入院时间：2021年6月。
主诉：右乳腺癌术后18年半，骨转移14年，肝肺转移1周。
现病史：
2002-11行右乳癌改良根治术，术后病理：右乳外上象限浸润性导管癌，右腋窝20个淋巴结慢性炎症。免疫组化：HER2(++)、ER(+++)、PR(++)。术后分期：pT1N0M0 Ⅰ期。2002-11-14至2003-2-27予以6周期FEC方案（氟尿苷+表柔比星+环磷酰胺）辅助化疗，其后口服他莫昔芬（10mg po bid）内分泌治疗。
2006年患者出现腰背部疼痛，外院行MRI（2007-5-10）及我院全身骨ECT（2007-5-20）提示：多发骨转移。予4周期TP方案（多西他赛+顺铂）化疗，后续口服阿那曲唑片（1mg po qd）内分泌治疗，2015-7-3换药为依西美坦（25mg po qd）。2016年至2021年予唑来膦酸抗骨转移治疗。
2021-6复查提示：肝脏、肺部多发转移；肝脏行穿刺病理示：乳腺癌转移，HER2(2+)、Ki67(20%)、ER(中等80%)、PR(弱5+)。FISH：HER2阴性。为进一步诊治，收住入院。
手术史：2007-8-14于我院在全麻下行腹腔镜下双侧附件切除术。
过敏史：阿莫西林过敏。
疾病史：高血压病史约3年，平素血压控制可。
家族史：无乳腺癌家族史。
婚育史：28岁结婚，育有1子1女，均体健。
入院诊断
1. 右乳腺癌术后骨转移、肝转移、肺转移
2. 高血压
诊疗经过1：
化疗、内分泌治疗方案反复调整，疾病仍进展
2021-6至2021-8予氟维司群+哌柏西利内分泌治疗。
2021-8 CT复查示肝脏病灶增大。2021-9调整方案为TX方案（多西他赛+卡培他滨）化疗8周期。化疗期间肺、肝脏病灶稍缩小，疗效评估为疾病稳定（SD）。2022-3至2022-6予口服卡培他滨治疗。
2022-6 CT复查示肝脏病灶进展（PD）。2022-6至2023-8调整方案为氟维司群+阿贝西利内分泌治疗。内分泌治疗期间，疗效评估SD。
2023-8 CT复查示肝脏多发转移瘤，对比2023-2-27病灶增多、增大；所示部分胸腰椎及肋骨转移瘤；评估PD。2023-8-24、2023-9-21调整方案为多柔比星脂质体方案化疗2周期。但因患者口腔溃疡，手足综合征明显，皮肤溃烂严重后终止化疗。
2021年后予地舒单抗抗骨转移治疗。
诊疗经过2：
ADC单药或联合TKI治疗，疾病终得缓解
2023-10-30起予维迪西妥单抗104mg 静滴d1 q2w单药治疗。维迪西妥单抗用药4周期后，疗效评估达部分缓解（PR）。用药32个周期后，因出现2级手足麻木，后续治疗频率调整为q3w。至2025-4-21共用药37个周期。治疗期间维迪西妥单抗未引起血液学及肝脏相关不良反应，白细胞计数、血红蛋白、血小板、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶均在正常范围波动。
2024-11复查提示肝脏部分病灶较前稍增大，（维迪西妥单抗C29起）增加酪氨酸激酶抑制剂（TKI）安罗替尼10mg po qd（服药2周停1周），因反复血压偏高，2025-03-31（维迪西妥单抗C36）起服药1周停1周。治疗后复查肝内病灶有缩小并维持稳定。用药期间血压最高156/107mmHg，予口服厄贝沙坦片0.15g po qd及苯磺酸氨氯地平片5mg po qd降压治疗，目前血压控制可。
最佳疗效评估为PR，目前维持PR。截至2025-4-21，无进展生存期为19个月。
CT(2023-10-28)：肝内多发稍低密度灶，以肝裂旁为主，部分融合成团，考虑转移。胸骨、左侧肩胛骨、部分肋骨及胸腰椎多发骨转移。
CT（2023-12-22至2024-9-29）：肝内多发转移瘤，持续缩小。胸骨、左侧肩胛骨、部分肋骨及胸腰椎多发成骨转移，较前大致相仿。疗效评价为PR。
CT（2024-11-22）：肝内多发转移瘤，部分较前稍大（如薄层Im101），建议复查。胸骨、左侧肩胛骨、部分肋骨及颈胸腰椎多发成骨转移，部分（如Im29）较前成骨明显。
CT（2025-1-17）：肝内多发转移瘤，较前稍小，建议复查。胸骨、左侧肩胛骨、部分肋骨及颈胸腰椎多发成骨转移，较前相仿。
CT（2025-3-28）：肝内多发转移瘤，较前大致相仿，建议复查。胸骨、左侧肩胛骨、部分肋骨及颈胸腰椎、左侧髂骨多发成骨转移，较前相仿。
曹文明 教授
博士，主任医师，特聘研究员，硕士生导师
浙江省肿瘤医院乳腺内科
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会 常委
中国抗癌协会乳腺癌专委会 青年专家
浙江省抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会 副主委
浙江省遗传学会生殖相关肿瘤和遗传专委会 副主委
浙江省细胞生物学学会医学细胞生物学专委会 副主委
浙江省抗癌协会肿瘤转移专委会 常委
浙江省抗癌协会肿瘤微环境专委会 常委
浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会 委员兼秘书
浙江省抗癌协会肿瘤临床药学专委会 委员
浙江省卫生高层次人才“医坛新秀”培养对象
美国MD安德森癌症中心访问学者
以第一或通讯作者(含并列)在J Clin Oncol、Nat Commun等杂志发表SCI论文20余篇，BMC Cancer杂志编委
本例病例是一位长期与乳腺癌抗争的患者，其治疗历程充满曲折与挑战。右乳腺癌术后22年半，历经骨转移、肝肺转移，病程漫长且反复进展。患者原发病灶及肝脏转移灶的分子分型均为ER/PR阳性、HER2低表达（IHC 2+/FISH-）。既往治疗涵盖多线化疗（FEC、TP、TX方案）、内分泌治疗（他莫昔芬、阿那曲唑、依西美坦、氟维司群联合CDK4/6抑制剂）及抗骨转移治疗，但疾病仍持续进展。其治疗困境凸显了HER2低表达乳腺癌的临床挑战：传统抗HER2治疗（如曲妥珠单抗）疗效有限，后线治疗选择匮乏，且化疗导致口腔溃疡、手足综合征等毒性，进一步限制治疗耐受性。
近年来，乳腺癌的治疗正进入抗体偶联药物（ADC）时代，ADC通过将单克隆抗体与细胞毒性药物结合的方式，精准地将毒性药物传递到肿瘤细胞，一方面能增强对肿瘤细胞的杀伤作用，另一方面还可减少对正常细胞的损害。而且ADC不仅对HER2阳性乳腺癌有效，也能显著改善HER2低表达（IHC 1+或2+/FISH阴性）乳腺癌患者的预后，这使得其成为本例患者的治疗新希望。2023年10月，患者启用ADC维迪西妥单抗单药治疗，终于实现部分缓解（PR），且不良反应可控。患者2024年11月起联用安罗替尼，至末次随访，无进展生存期（PFS）已达19个月，这样的获益对于这位历经多次治疗失败的HER2低表达乳腺癌术后骨、肝脏、肺转移患者而言，无疑是非常宝贵的。
这一成功案例深刻印证了维迪西妥单抗在后线治疗中的突破性意义。维迪西妥单抗是我国自主研发的新型抗体偶联药物，已在多个实体瘤中展现出卓越的疗效和良好的安全性。针对HER2阳性伴肝转移乳腺癌患者的RC48-C006研究显示，维迪西妥单抗组的中位PFS达到9.9个月，较拉帕替尼联合卡培他滨组的4.9个月延长超过一倍[1]。目前该适应症已获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，填补了肝转移这一高危人群的治疗需求。此外，一项88.2%的入组患者存在内脏转移、中位治疗线数为3线的RC48-C001&C003研究中，维迪西妥单抗治疗HER2低表达乳腺癌也能获得高达81.8%的疾病控制率和5.1个月的中位PFS[2]。本例患者的治疗效果与临床试验数据高度一致，PFS表现更佳，充分证实了该药物在真实世界环境中的可靠疗效。
此外，维迪西妥单抗与抗血管生成药物的协同作用在本例中得以体现，提示联合治疗可能进一步增效。当前维迪西妥单抗正在探索与其他不同机制药物（如免疫检查点抑制剂、TKI等）联合治疗HER2表达乳腺癌的可能性，有望为不同分子亚型患者提供个性化选择[3-4]。
安全性方面，维迪西妥单抗的不良事件以轻中度为主，≥3级事件集中于中性粒细胞减少和白细胞减少[1-2]。临床上对于这些血液学毒性，可通过定期监测及粒细胞集落刺激因子（G-CSF）等支持治疗有效管理。对于外周神经病变，除调整用药频率/剂量外，临床上还可以通过低温疗法或压迫疗法来预防，也可以给予地塞米松进行预处理，RC48-C001&C003研究中接受地塞米松预处理的患者，周围神经病变发生率显著降低，且首次周围神经病变的发生时间延迟近5个月[2]。这些积极的结果均提示维迪西妥单抗是安全可靠的ADC，是患者可以长期持续治疗的ADC。本例患者已接受37个周期的维迪西妥单抗治疗，血常规及肝肾功能均保持正常，仅出现2级手足麻木，通过用药频率调整得以控制。
展望未来，维迪西妥单抗的适应症拓展与临床研究进展值得期待。针对HER2低表达乳腺癌的Ⅲ期RC48-C012研究（NCT04400695）正在比较维迪西妥单抗与医生选择方案的疗效和安全性，结果或将进一步确立其标准治疗地位。在新辅助治疗领域，维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗的探索性研究已初现曙光，为HR阴性/HER2低表达患者提供了新的治疗思路[4]。随着临床研究的不断深入与适应症的逐步拓展，维迪西妥单抗有望成为HER2表达乳腺癌全程管理中不可或缺的重要武器，引领ADC时代迈向更高台阶。
参考文献:
1. Jiayu Wang, Quchang Ouyang, Weimin Xie, et al. PS8-06: A randomized, open-label phase Ⅲ study comparing disitamab vedotin (an anti-HER2 monoclonal antibody-MMAE conjugate) with lapatinib plus capecitabine in patients with HER2-positive, advanced breast cancer with liver metastasis.SABCS 2024.
2. Wang J, Liu Y, Zhang Q, et al. Disitamab vedotin, a HER2-directed antibody-drug conjugate, in patients with HER2-overexpression and HER2-low advanced breast cancer: a phase I/Ib study. Cancer Commun (Lond). 2024. 44(7): 833-851.
3. QU F，LI W，YI Y. 397P Efficacy and safety of the re combinant humanized anti-HER2 monoclonal antibody MMAE conjugate RC48-ADC in patients with HER2-positive or HER2-low expressing，locally advanced or metastatic breast cancer：a single-arm phase Ⅱ study[J].Ann Oncol，2023，34：S348.
4. Z. Shao1, R. Wang1, J. Zhang, et al. A randomized, multicenter, open-label phase II neoadjuvant study to evaluate the safety and efficacy of HER2-ADC disitamab vedotin in combination toripalimab or sequence chemotherapy in participants with HR-negative, HER2 low-expressing breast cancer. 2024 ESMO 317TiP
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