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Mavacamten治疗肥厚型心肌病：乐观和谨慎的理由

2022-08-04作者：论坛报沐雨资讯

心肌病非原创

作者：广东省人民医院陈鲁原

梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）是一种由心肌过度收缩和左心室血液充盈受阻引起的慢性进行性心脏疾病，可导致衰弱症状和心脏功能障碍。据估算，全球每500人中就有1位oHCM患者。

对于大多数患者，初始治疗方法是使用β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和/或双嘧达莫。对于不能耐受或对最大限度地药物治疗无效的患者，通过室间隔减容手术（SRT），可以提供可预测的、接近完全缓解的左室流出道（LVOT）梗阻，在手术后的头十年中，其症状改善和生存率与正常人群相似。经皮酒精室间隔消融术（ASA）是一种替代SRT的治疗方法，通过靶向心肌梗死减少室间隔厚度。与SRT相比，ASA与长期全因死亡率的增加有关。

oHCM最常见的原因是心肌肌节蛋白的突变。Mavacamten是一种首创（first-in-class）、口服的心肌肌球蛋白变构调节剂(抑制剂)，可通过抑制肌钙-肌球蛋白结合，阻止肌桥形成，从而改善肥厚型心肌病患者的心肌收缩功能亢进，进而改善心肌舒张功能，并已显示出改变oHCM患者病程和恢复心脏功能的潜力。

在美国心脏病学院（ACC）2022年科学会议上，克利夫兰诊所的米兰德·德赛（Milind Y. Desai）医学博士介绍了VALOR-HCM试验的结果。

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VALOR-HCM试验概要

这是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心3期研究。该试验纳入了112名有严重症状和左室流出道（LVOT）梗阻的肥厚型心肌病（（平均60岁、女性占49%，NYHA Ⅲ分级占92%）患者。所有入选患者均符合室间隔减容手术（SRT）的标准。研究的目的是观察服用药物是否可以延迟或消除手术需求。

患者在基线时的左室射血分数（LVEF）为76±30%。运动后LVOT压力梯度超过80毫米汞柱。所有患者均接受了最大耐受剂量的基础药物治疗（59%单药，30%双联用药，3%三联用药）。

在研究中，患者进行为期16周的安慰剂或mavacamten治疗。主要复合终点是治疗16周后仍然符合或选择接受室间隔减容手术（LVOT梯度≥50mmHg和NYHA Ⅲ-Ⅳ级）的患者比例。次要终点包括：运动后LVOT的梯度变化；NYHA分级改善的患者比例；堪萨斯城心肌病临床调查问卷评分（KCCQ）的变化；以及NT-proBNP和肌钙蛋白水平的改变。

接受mavacamten的患者开始服用5 mg剂量，根据超声心动图测量的射血分数和LVOT梯度进行调整，最终剂量范围为2.5 mg~15 mg。

德赛博士指出，事实上，试验持续时间只有16周，因为将有症状的患者随机分配给安慰剂治疗更长时间是不符合伦理要求的。他说，这种药物大约需要4到8周才能发挥作用。患者可以随时选择进行SRT。

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VALOR-HCM试验结果

研究显示，在16周时，仅17.9%的mavacamten组患者仍然符合或选择接受室间隔减容手术，而安慰剂组则有76.8%的患者符合接受SRT治疗的标准。Mavacamten组患者的NYHA分级显著改善，其中63%的患者NYHA分级改善了1级，27%的患者改善了2级。Mavacamten较安慰剂组能够进一步降低LVOT压差（静息压差降低33.4mmHg，Valsalva后压差降低47.6mmHg）。KCCQ临床总评分改善，NT-ProBNP和肌钙蛋白I水平降低。

关于试验的局限性，德赛指出，主要终点是由于指南适用性的减少，而不是选择避免SRT;研究的随机化持续时间仅为16周，因此mavacamten能否使患者长期避免SRT尚未明确.。他还说，VALOR试验无法评估安全性，例如对心律失常和猝死的影响。

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需要更多的安全数据

因为它可以减少过度收缩，所以有人担心它可能会影响心脏功能，但其实这种药物耐受性很好。mavacamten组有2名患者的射血分数下降到50%以下，不得不暂时停药，直到射血分数恢复，但他们能够以较低的剂量重新开始药物治疗。没有报告死亡，卒中或心脏病发作。

ACC 2022年会还发表了EXPLORER-HCM试验延长试验的结果，研究显示Mavacamten的获益可持续近1年。无论VALOR研究还是EXPLORER研究都无法长期评估该药的安全性。

今年5月，美国食品和药物管理局（FDA）批准mavacamten（Camzyos）用于治疗心功能NYHA II 至 Ⅲ 级的有症状的阻塞性HCM成人患者。来自纽约西奈山医院的Noah Moss博士指出，这是一个令人兴奋的消息。许多阻塞性HCM患者的症状较为严重，且未得到有效治疗。Mavacamten是FDA批准的首个用于HCM治疗的心肌肌凝蛋白变构调节剂。

FDA指出，在进行其他药物治疗失败的患者中，可应用mavacamten治疗。因此，患者在服用该药物前应先尝试进行β受体阻滞剂或钙通道阻滞治疗。

在Mavacamten的处方信息中，还包括一个黑框警告，提示该药物或存在心衰风险，在治疗前或治疗期间应使用超声心动图进行LVEF评估。不建议LVEF＜55%的患者起始用药。

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“规模小效果大”的质疑声

在肯塔基州路易斯维尔从事心脏电生理学工作的专家约翰·曼德罗拉(John Mandrola)指出：“VALOR-HCM试验中两组的主要终点相差58个百分点（76.8% vs 17.9%）的绝对风险差异，是我记忆中的研究的最大的效应量。”对具有非常大的治疗效果的研究的实证评估发现，这些结果往往来自小型研究，当进行扩大样本量的大型试验时，效果大小通常会变得小得多。“也许mavacamten就有这么好，但对于这种基于不到400名患者的两项试验（VALOR-HCM和EXPLORER）数据所推出的药物。这降低了我相信的程度。”

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结论

晚期肥厚型心肌病患者面临艰难的选择。避免室间隔减容手术是一个很好的结果。关于肌球蛋白抑制剂mavacamten的早期数据看起来很有希望。可以对此持谨慎乐观的态度，但关于这种新药的试验细节和长期效果还有更多需要了解的地方。

来源：鲁原心论坛