2018年以来，小细胞肺癌（SCLC）治疗走过凛冬迎来了旖旎春光，在免疫治疗、靶向治疗、化疗等方面同时奏响了变革的序曲。本报特别邀请程颖教授，就SCLC领域最新进展总结点评，与读者共享。

2018年以来，SCLC最新研究进展

免疫治疗大放异彩

        在过去的一年中，免疫治疗是SCLC治疗领域最耀眼的明星。在checkmate032研究中，纳武利尤单抗单药治疗三线及以上SCLC，获得11.9%的客观缓解率（ORR）和17.9个月的应答持续时间。根据上述研究结果，美国食品与药物管理局（FDA）批准纳武利尤单抗单药治疗，铂类治疗后进展和至少一种其他疗法治疗失败的SCLC，打破20年来SCLC没有新药获批窘境，成为首个获批的SCLC三线治疗药物。

       随后在2018年世界肺癌大会（WCLC）上重磅公布的impower133研究中，阿特朱单抗联合标准化疗与化疗相比，一线治疗的总生存（OS）延长了2个月，死亡风险降低30%，成为近30年来首个为广泛期SCLC带来生存改善的Ⅲ期研究，也在2019年获得FDA批准，成为广泛期SCLC一线治疗的新标准治疗。2019年6月，FDA基于keynote028和keynote158两项研究的结果，批准帕博利珠单抗三线及以上治疗SCLC的适应证，为SCLC三线治疗再添生力军。

靶向治疗再立新功

       去年SCLC治疗中另一项惊艳世界的研究，由中国研究者牵头中国11家中心共同参与，为我国自主研发的小分子多靶点抗血管药物安罗替尼与安慰剂对比治疗三线及三线以上SCLC的Ⅱ期研究。在这项研究中，与安慰剂相比，安罗替尼使三线及以上SCLC的无进展生存（PFS）时间延长了3.4个月，疾病进展风险降低81%，而且在所有的亚组中，都能看到安罗替尼治疗带来的PFS改善，尤其在三线治疗患者和脑转移患者中。更难得的是，与安慰剂相比，安罗替尼治疗也带来了生存获益趋势。这项研究结果也递交了国家药品监督管理局药品审评中心（NMPA），并且安罗替尼治疗SCLC适应证的申请也已经获得了受理，预计今年有望获批。安罗替尼治疗的研究打破SCLC后线治疗的壁垒，为经过多线治疗的SCLC患者带来了福音，也成为2019年版中国临床肿瘤学会（CSCO）指南SCLC三线治疗的推荐。

新型化疗药物前景可期

       除了如火如荼的免疫治疗和靶向治疗以外，作为SCLC治疗基石的化疗相关研究也一直没有停歇。新型的化疗药物Lurbinectedin在SCLC领域的研究也在进行中。Lurbinectedin是海鞘素衍生物，是RNA聚合酶Ⅱ的抑制剂，能够与人体细胞DNA双螺旋共价，使有丝分裂过程发生异常，诱导凋亡，从而抑制肿瘤生长。初步的研究发现，无论单药还是联合对复发SCLC都具有良好的抗肿瘤活性，OS时间近1年，但唯一的缺憾是血液学毒性显著。2018年FDA也授予了Lurbinectedin治疗SCLC中“孤儿药”的称号，是SCLC治疗领域充满前景的治疗选择。

2019 ASCO年会上，SCLC领域值得期待的研究？

       ASCO是肿瘤界最有影响力的学术盛宴，每年ASCO会议公布的研究都备受瞩目，成为肿瘤治疗的风向标。

传统化疗焕发生机

       化疗作为SCLC治疗中不可或缺的治疗手段，是今年ASCO上SCLC研究中的一个亮点，主要研究方面包括：新的化疗药物在复发SCLC的探索；传统化疗联合来那度胺治疗复发SCLC的尝试；化疗在局限期SCLC维持治疗的研究；以及联合有骨髓保护功能的CDK4/6抑制剂减少拓扑替康骨髓抑制毒性的研究。这些研究使我们看到，传统化疗在SCLC的治疗中依然可以焕发勃勃生机。

1、Lurbinectedin

       新型化疗药物Lurbinectedin单药二线治疗多种实体瘤包括SCLC的篮子Ⅱ期研究，在2018年ASCO上首次报告结果。研究纳入61例既往接受过一线治疗的SCLC患者，其中27例为耐药复发，34例为敏感复发。

       基于这一结果2018年FDA授予Lurbinectedin治疗SCLC “孤儿药”的称号。今年ASCO又进一步更新了数据，本次公布的数据中共入组105例患者，其中敏感复发患者58例，耐药复发患者47例。

       在总体患者中Lurbinectedin单药治疗的ORR为35.2%，达到了预设的30%的研究终点。最常见的毒性是骨髓抑制，3/4级的中性粒细胞减少的发生率22%和22.9%；3/4级的粒缺性发热为4.8%；3/4级的血小板减少4.8%，但毒性导致的治疗终止仅1.9%，没有治疗相关的死亡。研究认为Lurbinectedin单药对于敏感复发和耐药复发都有良好的抗肿瘤活性，是潜在的SCLC二线治疗新的选择，而且毒性是可已接受而且容易管理的。

2、伊立替康脂质体

       另外一个化疗新药是伊立替康脂质体，本次ASCO上也公布了伊立替康脂质体治疗复发SCLC 的Ⅱ/Ⅲ期中剂量的初步结果，研究确定伊立替康脂质体70 mg/m²，每2周1次的治疗具有良好的耐受性，该剂量的扩展研究正在进行中。在伊立替康联合来那度安治疗复发SCLC的Ⅱ期研究中，联合治疗在铂类敏感患者中的PFS和OS分别为3.6个月和6.9个月，在铂类耐药患者中的PFS和OS分别为3.3个月和6.8个月。研究提示，伊立替康联合来那度安是复发SCLC的又一选择，值得进行Ⅲ期研究探索。

3、氨柔比星

       此外，化疗领域的探索还包括氨柔比星维持治疗局限期SCLC的Ⅱ期研究。该研究纳入36例患者，在意向治疗人群中中位PFS和OS分别为14.3个月和60.9个月，但巩固治疗期间3/4 级的血液学毒性非常常见，包括39%的中性粒细胞减少，14%的血小板减少，7%的粒缺性发热。

从这几项化疗治疗的研究中可以看到，化疗在SCLC具有良好的抗肿瘤活性，但毒性依然是限制化疗药物发挥作用的掣肘。

4、化疗联合治疗

       今年ASCO也公布了一项CDK 4/6抑制剂联合拓扑替康治疗能够缓解化疗诱导的骨髓抑制，改善拓扑替康治疗耐受性的研究，研究发现与拓扑替康单药治疗相比，CDK4/6抑制剂联合拓扑替康治疗能够严重中性粒细胞减少的发生率减少了35%，同时也降低了严重中性粒细胞减少持续的时间，而且疗效与拓扑替康单药治疗疗效相当。这项研究为解决化疗所致骨髓毒性制约化疗疗效提供了新的思路。在EC方案化疗联合阿特朱单抗广泛期SCLC一线新的标准治疗方案基础上Trilaciclib的治疗对提高疗效，降低毒性也探索也在进行中。

免疫治疗

       免疫治疗依旧是SCLC研究的热点，今年SCLC在中免疫治疗的探索包括免疫治疗标志物的选择，免疫联合局部姑息性放疗，免疫联合抗体耦联药物Rova-T，PD-1抑制剂联合LAG-3抑制剂治疗，以及免疫治疗在真实世界中研究，这些研究将助力SCLC免疫人群选择和治疗策略的选择。

作者 | 程颖（吉林省肿瘤医院）

编辑 | 郝冉（中国医学论坛报）