作者：河南省人民医院 尚佳 彭真

我国人口基数大，慢性肝病疾病负担重。据中国疾病预防控制中心（CDC）统计，我国目前肝硬化患者约1000万人次。而腹水是门静脉高压性失代偿期肝硬化第一征象，每年有5%~10%的代偿性肝硬化患者发生腹水。腹水的发生，使得肝硬化患者5年生存率从80%降低到30%。肝硬化合并腹水，在无肾实质疾病的情况下，也可出现肌酐水平持续上升。肝肾综合征（HRS）是严重肝病晚期并发症，导致肝硬化患者预后不良，30天死亡率为29%~44%。1996年至今，世界胃肠病学组织（EGO）、英国肝病学会、欧洲肝脏研究学会（EASL）、国际腹水俱乐部（ICA）和美国肝病研究学会（AASLD）相继制订并更新了成人肝硬化腹水以及肝肾综合征的诊疗指南。国内也先后制订过一些肝硬化腹水的专家共识，并在2018年由中华医学会肝病学分会组织多学科专家，依据中国国情，编写《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》，并建议根据患者具体情况制订全面合理的个体化诊疗方案。

腹水分为肝源性、癌性、心源性、血管源性（静脉阻塞或狭窄）、肾源性、营养不良性和结核性等。尚佳教授主要介绍了肝源性腹水中由肝硬化引起的腹水。

肝硬化腹水的形成常是几个因素联合作用的结果，门静脉高压是腹水形成的主要原因及始动因素。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）失衡以及低蛋白血症也在腹水的形成中发挥作用。

肝硬化导致肝内血管变形、阻塞，门静脉血回流受阻，门静脉系统血管内压增高，毛细血管静脉端静水压增高，水分漏入腹腔。

门静脉高压引起脾脏和全身循环改变致使RAAS活性增强，导致钠水潴留，是腹水形成与不易消退的主要原因。

肝硬化时，其他血管活性物质如心房肽、前列腺素、血管活性肽等分泌增多及活性增强，脾脏小动脉广泛扩张，促使静脉流入量增加，同时引起小肠毛细血管压力增大和淋巴流量增加，可产生钠潴留效应。

发生肝硬化时，白蛋白合成功能明显减弱，引起血浆胶体渗透压降低，促使液体从血浆中漏入腹腔，形成腹水。

发生肝硬化时，肝内血管阻塞，肝淋巴液生成增多，当回流的淋巴液超过胸导管的引流能力时，可引起腹水。如有乳糜管梗阻及破裂，可形成乳糜性腹水。而交感神经系统、RAAS和加压素系统活性增加，其介导的肾血管收缩导致肾灌注减少，在肝硬化相关心肌病患者中，心输出量下降可能进一步加重这一情况。此外，肝硬化失代偿期患者常见的全身性炎症可能引发免疫介导的肾损伤。最后，最新证据表明，肝硬化患者的肾脏自身调节（维持肾血流的一种自然防御机制）受损，使他们更易发生额外的直接血流动力学肾损伤。同时，严重和（或）反复发作此类肾脏事件可导致结构性肾脏损害。

当近期出现乏力、食欲减退、原有症状加重，或新出现腹胀、双下肢水肿、少尿等表现时，结合腹部查体和腹部影像学检查，可判断腹水是否产生。依据查体和影像学检查，将腹水进行分级（表1）。

表 1 腹水的分级和判断标准

诊断腹水后要对腹水性质、腹水量以及是否合并自发性细菌性腹膜炎（SBP）进行评估，包括病史、体格检查、实验室检查、腹部影像学检查及诊断性腹腔穿刺。诊断性穿刺应在所有可取样的新发腹水患者中进行。腹水外观可无色透明、浑浊、脓性、血性、乳糜样等。腹水的初步实验室检查应包括腹水中性粒细胞（PMN）计数、腹水总蛋白、腹水白蛋白和血清白蛋白，以计算血清腹水-白蛋白梯度（SAAG）。

1. 腹水细胞计数及分类

腹水细胞计数及分类是腹水检测的首要指标，无并发症的肝硬化腹水细胞总数＜500×10⁶/L。如腹水的PMN计数＞250×10⁶/L，即使患者无任何症状，也应考虑SBP。此时PMN比例＞腹水白细胞总数50%，并发结核性腹膜炎或肿瘤则以淋巴细胞增高为主。腹水细菌培养阳性率较低，一般在20%~40%。为了提高阳性率，应在床旁取腹水后立即抽取10~20ml至血培养瓶中。不可先沉淀腹水，以沉淀物培养，这会增加中性粒细胞吞噬细菌的机会，反而不易得到阳性结果。

2. SAAG

SAAG即血清白蛋白与同日内测得的腹水白蛋白之间的差值（SAAG＝血清白蛋白－腹水白蛋白）。腹水中的白蛋白含量可体现腹水的渗透压，其与血清白蛋白含量之差可间接反映血清与腹水的渗透压差，可间接判断腹水是否因为门静脉压力增高而引起。SAAG≥11 g/L时，腹水可诊断为门静脉高压性，常见于各种原因导致的门静脉高压性腹水。

3. 尿钠评估

在国外指南中，例如2021年刚刚更新的《AASLD实践指南：腹水和肝肾综合征的诊断、评估和管理》（以下简称《2021版AASLD指南》，建议进行24h尿钠排泄量的评估，因为该检查有助于指导治疗。

在无肾功能障碍的情况下，钠排泄量低于摄入量（如80 mmol/d）表明利尿剂量不足。尽管尿钠排泄充足，但仍持续腹水，提示饮食不当。当24h收集尿液不可行时，随机出现的尿钠浓度大于钾浓度的“点”尿钠浓度与24 h尿钠排泄密切相关，当“点”尿钠（Na）/钾（K）比值＞1时，患者液体重量下降，如果未下降，应怀疑饮食不符合。若局部尿Na/K比值≤1，说明利钠不足，应考虑增加利尿剂。

肝硬化腹水的治疗目标是腹水消失或基本控制，改善临床症状，提高生活质量，延长生存时间。1级腹水不建议治疗，因为没有证据表明它能改善患者的预后。2级或3级腹水患者对治疗的反应和随后的结果取决于几个因素，如肝硬化的潜在原因；改变肝硬化自然病程治疗的可行性和有效性；合并肾功能衰竭、低钠血症、自发性细菌性腹膜炎等并发症；患者饮食限制钠的依从性和利尿剂的使用。

肝硬化腹水的一线治疗包括：① 病因治疗；② 合理限盐（4~6 g/d）及应用利尿药物[螺内酯和（或）呋塞米]；③ 避免应用肾毒性药物。

对于首次发作的腹水，单独使用醛固酮拮抗剂能产生足够的反应，且副作用很少，而那些长期存在腹水的患者，联合使用利尿剂的反应更好。螺内酯的推荐初始剂量为100 mg/d，可逐步增加至400 mg/d。螺内酯及其活性代谢物具有较长的半衰期，3天内可能看不到剂量变化的全部影响，当剂量增加时，应谨慎、循序渐进地进行，间隔至少72 h。呋塞米的剂量（最初为40 mg/d）可逐渐增加，根据反应和耐受性逐渐增加到160 mg/d，这是确定药物难治性可普遍接受的阈值。

腹水二线治疗包括：① 合理应用缩血管活性药物和其他利尿药物，如特利加压素、盐酸米多君及托伐普坦等；② 大量放腹水（LVP）及补充人血白蛋白；③ 经颈静脉肝内门体静脉分流术（TIPS）；④ 停用非类固醇类抗炎药（NSAID）及扩血管活性药物，如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）等。

1. 高度选择性血管加压素V2受体拮抗剂

血管加压素V2主要介导血管加压素激活集合管水通道蛋白，导致水重吸收增加。V2受体拮抗剂可以竞争性结合位于肾脏集合管主细胞上的V2受体，减少集合管对水的重吸收，从而改善肝硬化腹水、稀释性低钠血症及周围组织水肿，且该药几乎不影响心脏和肾脏功能。V2受体拮抗剂托伐普坦对肝硬化腹水和（或）伴低钠血症患者、终末期肝病患者合并腹水或顽固型腹水均有较好的有效性及安全性。短期（30 d内）应用托伐普坦治疗肝硬化腹水和（或）伴低钠血症患者安全有效，且血钠纠正患者的生存率显著提高。开始一般15 mg/d，根据服药后8 h和24 h的血钠浓度与尿量调整剂量，最大剂量60 mg/d，最低剂量3.75 mg/d，一般连续应用不超过30 d。

2. TIPS

TIPS能够有效降低门脉压力，对于经选择的难治性腹水（RA）患者在控制腹水方面优于大量放腹水。

从生理学上讲，TIPS可以降低门脉压力，使内脏容量通过TIPS逐渐恢复到体循环，从而提高有效血容量。在4~6个月的时间内，激活的神经激素血管收缩系统逐渐被抑制，此时出现明显的利尿作用，并消除腹水。因此，重要的是要管理好患者的预期，即TIPS后腹水不会立即消除，患者应维持限钠饮食，直到腹水得到充分控制。12个月的时候仍然腹水消散不理想，需要考虑肝移植。

患者选择和TIPS的治疗时机对治疗结局至关重要。一般来说，终末期肝病模型（MELD）评分≥18的患者不适合接受TIPS，与传统支架相比，直径更小（8~10 mm）的TIPS支架可以降低术后肝性脑病的发生率，而不影响腹水控制的疗效。最近的一项研究表明，与LVP相比，在腹水自然史的早期阶段（如腹水复发），TIPS可以减少副作用并提高生存率。他们的1年无移植生存率显著优于重复使用LVP、白蛋白和利尿剂的患者生存率（93%对53%）。随访期间肝性脑病的发生率也没有差异。

3. LVP及补充人血白蛋白

对于出现大量腹水的患者，大容量穿刺联合高渗性人血白蛋白是首选的治疗方法，即使存在低钠血症。因为液体可能会从间质组织迅速转移到腹腔，大量的外周水肿患者可能在第一次穿刺后不久需要第二次穿刺。

在LVP和腹内压显著降低后，可以使用利尿剂，这可以消除或减少穿刺的频率。除非伴有中度或重度低钠血症（血清钠≤125 mmol/L），否则液体限制对腹水治疗没有必要。

考虑到肝硬化腹水患者的血流动力学异常，应避免使用可能进一步降低有效动脉血容量和肾脏灌注的药物。最常见的药物是非类固醇类抗炎药物，可能导致低钠血症、利尿剂无效和急性肾损伤（AKI）。血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，α1肾上腺素能阻滞剂和双嘧达莫也应避免使用。

肝硬化腹水的三线治疗包括：① 肝移植；② 腹水浓缩回输或肾脏替代治疗；③ 腹腔α-引流泵或腹腔静脉分流术（Denver分流）。

1. RA的治疗

RA患者需要持续限制饮食中钠的摄入（小于2 g/d），以减少腹水积聚的速度。液体限制对RA的管理无效，但推荐低钠血症患者限制液体摄入量小于1000 ml/d。对于Child-Pugh C级患者，LVP仍是一种治疗选择，其风险和收益比更不确定。RA的患者可考虑TIPS的治疗。

2. 低钠血症的治疗

低钠血症的症状有恶心、肌肉痉挛、步态不稳、嗜睡、头痛、头晕、意识混乱和癫痫发作，肝硬化低钠血症的严重程度分为轻度（126~135 mmol/L）、中度（120~125 mmol/L）和重度（小于120 mmol/L）。轻度低钠血症除了监测和限水外，通常不需要特别管理；然而，症状性低钠血症、中度或重度低钠血症以及即将进行肝移植的患者可能需要特殊的治疗。《2021版AASLD指南》建议，肝硬化患者纠正慢性低钠血症时，血清钠的目标升高率为每24小时4~6 mmol/L，不超过每24小时8 mmol/L，以减轻渗透性脱髓鞘综合征（ODS）的风险。我国最新的2018版《肝硬化腹水指南》推荐，重度的低钠血症（血钠＜110 mmol/L）或出现低钠性脑病，可适当静脉补充3%~5% NaCl溶液50~100 ml。托伐普坦能够纠正低钠血症。

3. SBP

腹水患者出现体征、症状或实验室检查异常，可提示感染，应进行感染检查，并进行诊断性腹腔穿刺（用于细胞计数和细菌培养）。如果检查结果为阴性，患者有胸腔积液，患者应接受诊断性胸膜穿刺术。在使用抗生素之前，应在床旁使用血培养瓶进行需氧菌和厌氧菌培养。

腹水的PMN计数＞250 /mm³可诊断SBP。传统上，所有SBP患者都推荐使用第三代头孢菌素（头孢曲松、头孢噻肟），缓解率约为90%。对于那些极有可能隐藏的患者，特别是医院感染、近期住院和重症监护病房收治的危重患者，初始抗生素治疗应更广泛。在住院患者或危重患者中，首次使用碳青霉烯类药物治疗可显著降低SBP病死率。

随着抗生素的广泛使用，其他机会性感染的风险增加，例如结核分枝杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌阳性的患者也要引起我们的关注。

SBP患者除抗生素外，还应静脉注射白蛋白（第1天和第3天分别为1.5 g/kg和1 g/kg）。

4. HRS的治疗

肝硬化腹水患者存在下列情况，且肾功能快速减退，需考虑HRS：上消化道出血，电解质紊乱，腹水感染，大量放腹水，大量利尿及严重呕吐以及腹泻等。

HRS的诊断标准为：肝硬化合并腹水；无休克；血肌酐（SCr）升高＞基线50%，或＞1.5 mg/dl（133 μmol/L）；至少停用2 d利尿剂（如使用利尿剂）并且使用人血白蛋白1 g/（kg·d），直到最大100g/d扩容后肾功能无持续性改善（SCr＜133 μmol/L）；近期无肾毒性药物使用史；无肾实质性疾病。

HRS的治疗目标是恢复肾功能，延长生存时间以进行肝移植。

首先需要纠正及去除相关危险因素包括体液流失、细菌感染、血流动力学不稳定和潜在的肾毒性药物（例如非类固醇类抗炎药）。如果是低血容量引起的急性肾损伤，应给予补液，纠正导致容量不足的原因和停用利尿剂。

HRS-AKI可采用血管收缩药物联合白蛋白治疗。首选特利加压素，可静脉推注或持续静脉泵入。没有特利加压素时，可给予去甲肾上腺素。如果无上述两种药物，可考虑口服米多君（每8h口服5~15 mg）联合奥曲肽（每8h给予100~200 μg或静脉滴注50 μg/h），但效果差。

特利加压素或去甲肾上腺素应答的定义为最多14d内肌酐下降至＜1.5 mg/dl或恢复至基线值0.3 mg/dl以下。使用最大耐受剂量血管收缩剂4d后，肌酐仍维持或高于治疗前水平的患者，可停药。

鉴于肝硬化AKI短期病死率高，即使对血管收缩剂有效的患者也应考虑进行紧急肝移植评估。

肾脏替代治疗可应用于肾功能恶化、电解质紊乱或容量超负荷，对血管收缩剂治疗无应答的肝移植候选者。如果无肝移植条件，也可进行肾脏替代治疗，但要及时评估疗程。预计移植后肾功能无法恢复的患者，可能需要同时进行肝肾联合移植。

和国外不同的是，中国还推荐肝硬化顽固型腹水伴低钠血症的HRS可使用托伐普坦，HRS患者建议暂停使用非选择性β受体阻滞剂，对血管收缩药物治疗无应答且伴大量腹水的2型HRS可行TIPS治疗。

肝硬化腹水是肝硬化患者常见的并发症之一，其治疗应该规范，循序渐进。HRS是肝硬化患者严重的并发症之一，应及时发现，早期治疗。顽固性腹水治疗并发症多，难度大，感染可加重肝硬化腹水进程，预后差，必要时可考虑肝移植改善预后。

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