【摘要】目的：分析I型子宫内膜癌（EC）预后相关危险因素。方法：回顾分析江西省肿瘤医院和中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）2010年1月至2014年12月收治的185例I型EC患者的临床资料。采用Kaplan-MEiEr法估计患者的生存率，Cox回归风险模型对预后影响因素进行单因素和多因素分析。结果：185例EC患者中位随访时间95个月，27例患者复发，其中局部复发2例，远处转移25例，死亡21例。5年累积无进展生存率为（85.8±2.6）％，累积总生存率为（88.3±2.5）％。单因素分析显示，年龄、组织学分级、术后辅助化疗与总生存相关；多因素分析未发现与EC患者预后相关的独立危险因素。结论：年龄、组织学分级、术后辅助化疗均与I型EC患者预后相关，但未发现与预后相关的独立危险因素。

子宫内膜癌（EndoMEtrial CarCinoMa，EC）的发病率在发达国家位居女性生殖道恶性肿瘤之首^［1］，在我国发病率呈逐年上升趋势，2015年新发患者达15746例^［2］。大部分（80％~85％）EC属于I型，即子宫内膜样腺癌^［3］。手术是其最主要治疗手段，通过手术分期，早期合并高危因素或晚期的患者补充放疗或化疗。影响患者预后的可能因素包括FGO分期、组织学分级、肌层浸润深度及淋巴结转移等^［4］，但不同研究之间的差异较大。本研究回顾分析185例Ⅰ型EC患者的生存情况，并对其预后因素进行分析，以便为治疗方式的选择及判断预后提供依据。

1　资料与方法

1.1　资料来源　

回顾分析2010年1月至2014年12月在江西省肿瘤医院和中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）收治的185例接受手术的I型EC（病理为子宫内膜样腺癌）患者的临床资料。

1.2　方法　

收集患者的临床病理资料，如年龄、高血压病史、糖尿病病史、手术方式、FIGO分期、肿瘤大小、组织学分级、淋巴血管间隙浸润、肌层浸润深度、淋巴结转移、p53、CErbB-2、ER、PR、术后辅助化疗等。患者均接受开腹或腹腔镜筋膜外全子宫切除或广泛性子宫切除＋双附件切除±盆腔／腹主动脉旁淋巴结清扫术。对于合并高危因素的患者术后补充辅助放化疗。

1.3　统计学方法　

采用SPSS25.0统计软件。对于计量资料，进行正态分布检验，用 x±s表示。计数资料用例数及百分比表示，组间比较用卡方检验，用Kaplan-MEiEr法计算OS率，Cox回归风险模型对危险因素进行单因素和多因素分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　患者的临床特征信息　

185例患者年龄40~78岁，中位发病年龄55岁，其中60岁以上48例（25.9％），60岁以下137例（74.1％）。早期（I~II期）占84.3％。其余临床病理特征见表1。

2.2　复发情况　

截至2020年12月，中位随访时间95个月，共27例复发，其中局部复发2例，远处复发25例，死亡21例。预估5年累积无进展生存率为（85.8±2.6）％，累积总生存率为（88.3±2.5）％。

2.3　EC患者的无进展生存相关因素分析

单因素分析显示，年龄、组织学分级、ER、PR、术后辅助化疗与患者无进展生存相关（P＜0.05）。多因素分析显示，年龄、组织学分级及术后辅助化疗是影响无进展生存的独立因素。

2.4　EC患者的总生存相关因素分析

单因素分析显示，年龄、组织学分级、术后辅助化疗与患者总生存相关（P＜0.05）。多因素分析未发现影响总生存的独立危险因素。

3　讨论

目前大部分学者认为，组织学分级、浸润深度、淋巴血管间隙浸润、淋巴结转移、FIGO分期等与EC患者预后相关。但存在一定争议，如普遍认为FIGO分期反映肿瘤的浸润深度及转移程度，与预后关系密切。但有研究发现，同样分期的患者，预后存在明显差异，这一定程度上反映了EC的异质性。本研究未发现不同FIGO分期患者存在生存上的差异。在多数研究中，肌层浸润深度都作为EC复发或转移的预测指标^［5］。随着肌层浸润深度的增加，发生淋巴结转移的几率随之提高，并且与预后密切关联^［6］。DanE等^［7］研究发现，深肌层浸润和浅肌层浸润患者的5年PFS率分别为67％和88％，OS率分别为66％和96％，深肌层浸润患者发生其他高危因素，如淋巴结转移及FIGO分期晚的概率明显增加。本研究未发现肌层浸润深度与预后的相关性，深肌层浸润和浅肌层浸润患者的淋巴结转移率分别为36.8％和5.4％，差异有统计学意义（P＝0.000）。提示随着肌层浸润深度的增加，淋巴结转移的概率可能随之提高。淋巴血管间隙浸润（lyMph-vasCularspa CEinvasion，LVSI）也被认为是淋巴结转移的有效预测手段^［8］，其在早期EC的发生率约为24％，并且是影响预后的独立因素^［9］。本研究中，LVSI的发生率为16.2％，低于既往研究，这可能与本研究中入组患者病期较早有关（Ⅰ~Ⅱ期为84.3％）。本研究结果并未显示LVSI与预后相关，这可能与患者样本量较少有关。但值得注意的是，LVSI阳性和阴性的淋巴结转移发生率分别为43.3％和5.8％，差异有统计学意义（P＝0.000），表明LVSI与淋巴结转移存在明显关联，这与既往研究结果相符。

对于手术方式，目前多数研究显示腹腔镜和开腹对EC的预后无显著影响。一项大型随机对照研究LACE表明，采用腹腔镜手术治疗I期EC的PFS及OS与开腹手术无显著差异^［10］，这与本研究结果相符。另一项回顾性研究也提示，对于早期EC，腹腔镜和开腹手术效果相当，同时术中出血量更少，手术时间及住院时间更短^［11］。因此目前腹腔镜手术已成为各大指南推荐的EC的手术方式。BMI与EC的发病呈正相关^［12］，但其对预后的影响尚不明确。一项MEta分析表明，肥胖增加I型EC复发风险^［13］，此外，LACE研究也显示，BMI低的患者无进展生存期更长^［10］。但Kurosu等^［14］回顾分析1173例EC发现，BMI与预后无关。BMI与很多其他临床病理因素相关，如年龄、FIGO分期及PR^{［15－16］}。最新一项研究显示，BMI与术前及术后的组织学分级相关^［17］。表明BMI可能通过其他因素影响患者的预后。本研究中BMI与年龄、FIGO分期、ER和PR等均无明显关联，故其对预后的影响有待进一步研究验证。

本研究中术后接受辅助化疗患者的无进展生存期明显提高，这些患者主要为早期合并高危因素及Ⅲ~Ⅳ期患者。对于EC术后的辅助化疗，目前仍存较多争议。一项大型Ⅲ期随机对照研究中，601例高-中危Ⅰ~Ⅱ期EC患者随机接受阴道后装腔内放疗加紫杉醇联合卡铂化疗或盆腔放疗，两组的阴道及远处复发率相似，但前者盆腔及腹主动脉旁淋巴结复发更常见，急性毒性反应发生率前者亦高于后者^［18］。但另一项大型Ⅲ期随机对照研究表明，对于晚期EC患者，单纯化疗相对放化疗在改善生存方面疗效相当^［19］。而PORTEC-3研究似乎更能说明问题，对于Ⅰ~Ⅱ期患者，在盆腔放疗基础上加入化疗，并未改善5年生存率及无复发生存率，反而增加急性毒性反应。但对于Ⅲ期患者来说，在同步放化疗后接受4个周期的卡铂联合紫杉醇化疗，其总生存期和5年无复发生存率均高于接受单纯放疗的患者^［20］。此外，在PORTEC-3研究后续数据分析中根据TCGA亚型进行分层分析发现，p53异常患者接受放化疗加化疗可显著提高无复发生存率^［21］。提示化疗可能对于晚期及特殊类型EC患者来说更有益处。

目前分子分型在EC中的运用越来越成熟。2013年美国癌症基因组图谱（ThECanCErGEnoMEAtlas，TCGA）^［22］首次提出子宫内膜癌的4种分子分型，即POLE突变型（7％）、微卫星不稳定高突变型（28％）、低拷贝数型（39％）、高拷贝数型（26％）。有研究者在此基础上提出替代TCGA的ProMsE分型^［23］，以从分子生物学水平对EC的预后进行更为精准的判断，以更好地指导辅助放化疗。

综上所述，年龄、组织学分级、术后辅助化疗可能是影响EC患者预后的危险因素。本研究是回顾性研究，样本量较少，因此研究结果可能存在一定偏差。有待进一步研究明确上述危险因素的确切意义，同时结合更为先进的分子分型法，以期更为合理地指导临床治疗方案的选择。

本文作者：朱秀 中国科学院大学附属肿瘤医院

【摘要】目的：探讨原发性乳腺弥漫性大B细胞淋巴瘤(primary breast diffuse large Bcelllymphoma，PBDLBCL)的临床特点、MRI特征、治疗方式与预后的关系。方法：回顾性分析我院35例PBDLBCL病例，包括基本资料、临床表现、MRI表现、治疗方式及预后。结果：35例患者均为女性;Ann Arbor分期，ⅠE期13例，ⅡE期13例，Ⅳ期9例;国际预后指数:IPI 0~1分24例，2分5例，3~4分6例;实验室检查:LDH＜240U/L16例，LDH(240~500U/L)13例，LDH＞500U/L6例。单因素分析检验显示临床分期、LDH水平、IPI评分、病灶长径、是否行外科切除的3年、5年生存率差异有统计学意义，年龄、信号是否均匀、ADC值、增强曲线类型、是否有血管穿行征象、是否有扩张导管征象、是否接受放疗对预后影响的差异无统计学差异。多因素分析显示IPI危险分级增加为PBDLBCL独立的不良预后因素之一。结论：PBDLBC的预后与病灶大小、分期，LDH水平相关，预后需多因素综合评价，IPI危险分级增加是PBDLBCL独立的不良预后因素。

乳腺原发淋巴瘤(primary breastlymphoma，PBL)临床少见，占乳腺恶性肿瘤的0.04%~0.50%，PBL发病率低。与乳腺癌相比，临床及影像学表现无明显特异性，确诊主要根据穿刺或术后的病理诊断^［1］。PBL女性多见，男性少见。PBL主要为非霍奇金淋巴瘤，又以弥漫性大B细胞淋巴瘤为主^［2］。现有研究提倡治疗以CHOP方案化疗为主的综合治疗，不提倡扩大化的手术^［3］。在本文中，我们回顾性分析我院35例原发乳腺弥漫性大B细胞淋巴瘤(PBDLBCL)的基本资料、MR影像资料、治疗方式及预后，旨在探讨预后评估及更恰当的治疗方法。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集2006年~2017年浙江省肿瘤医院病理证实为原发性乳腺弥漫性大B细胞淋巴瘤患者，35例患者均为女性，年龄24~79岁，中位年龄51岁。35例患者均行MRI检查，随访资料包括其基本资料、临床表现、MRI表现、治疗方式及预后，随访截止时间为2017年12月31日。

1.2 检查方法

使用Siemens Verio 3.0T MR，扫查范围包括双侧乳房及腋窝区，扫描序列为横断位抑脂T2WI、横断位T1WI、横断位抑脂T1WI及动态增强扫描、DWI(b=50、1000s/mm²)。留置针建立静脉通道，注射速率为2.0ml/s。ADC值测量选择感兴趣区时，应尽量避开出血、液化坏死及囊性变，测量三次后计算肿瘤ADC的平均值。时间信号强度曲线绘制时，选择强化最明显区域为感兴趣区，和ADC值测量选择感兴趣区一样，亦应避开出血、液化坏死及囊变。

1.3 评价标准

影像学评估:由两名乳腺影像诊断医师在未知病理结果情况下评估影像，当存在分歧时，再与第三位医师讨论后达成共识。MRI主要测量病灶大小、ADC值，判断增强曲线类型，判断信号是否均匀、是否有血管穿行征象、是否有扩张导管征象。根据第5版乳腺影像报告与数据系统图谱对病灶进行评估。肿瘤血管穿行征象的定义为:病灶供血动脉进入病灶内距离达到1/2病灶^［4］。

根据1972年Wisenman和Liao的定义，PBDL-BCL患者Ann ArborⅠE或ⅡE均为早期患者。ⅠE或ⅡE期差异在于是否有同侧淋巴结受累，本文中显示ⅠE和ⅡE的总生存率存在明显差别。双侧乳腺分期目前仍存在争议，建议分为ⅠE、ⅡE及Ⅳ期3种。本文中把双侧乳腺分为Ⅳ期。总生存期(OS)定义为患者确诊至死亡或末次随访日期。所有患者均随访，末次随访时间为2017年12月31日。临床分期根据Ann Arbor标准。

1.4 统计学方法

使用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，分析年龄、临床分期、LDH水平、IPI评分、病灶大小、ADC值、信号是否均匀、增强曲线类型、是否有血管穿行征象、是否有扩张导管征象、治疗方式和3年、5年总生存率的关系。使用Kaplan-Meier法进行生存情况分析，使用Log-rank检验进行单因素分析，并使用COX比例风险回归模型进行多因素分析，P＜0.05为统计学上有差异。

2 结果

2.1 临床特征

本组35例中，女性35例，无男性，年龄24~79岁，中位年龄47岁。所有患者均以乳房肿块为首发症状，肿块长径1~15cm。肿物位于右乳15例(42.9%)，左乳15例(42.9%)，双乳5例(14.2%)。临床分期(Ann Arbor标准)ⅠE期13例，ⅡE期13例，Ⅳ期9例。IPI 0~1分24例，2分5例，3~4分6例。实验室检查:LDH(＜240U/L)16例，LDH(240~500U/L)13例，LDH(＞500U/L)6例。

2.2  MRI特征

35例患者中，共发现50个病灶，T1WI呈等、低信号，T2WI呈稍高、高信号(图1)，每例患者选取最大病灶进行分析，长径(＜3cm)13例(37.1%)，长径(3~10cm)18例(51.4%)，长径(＞10cm)4例(11.4%);信号均匀20例(57.1%)，信号不均匀15例(42.9%);ADC值(＜0.50×10-3mm2/s)9例(25.7%)，ADC值(0.50~0.60×10-3mm2/s)14例(40.0.0%)，ADC值(＞0.60×10-3mm2/s)12例(34.3%);I型曲线8例(22.9%)，II型曲线15例(42.9%)，III型曲线12例(34.2%)。有血管穿行14例(40.0%，图2)，无血管穿行21例(60.0%);有6例发现扩张导管征像(17.1%，图3)，29例(82.9%)没有发现扩张导管征像。

2.3 治疗

在本组35例中，6例接受了乳房根治术或改良根治术，其中1例根治术后未接受其他治疗，13例患者接受了乳房肿块切除或区段切除，共34例患者接受淋巴瘤一线化疗(CHOP方案或RCHOP方案)，其中1例患者无法耐受化疗反应，仅进行一次CHOP方案化疗，20例患者同时接受鞘内注射甲氨蝶，6例患者同时进行了剂量约30~60Gy胸前壁、内乳区、锁骨上及腋窝淋巴结引流区的放疗。1例患者达到CR，然后进行了自体干细胞移植以巩固治疗。在随访期间，整个组有12例死亡，除1例死于脑出血，其余均死于肿瘤。21例出现肿瘤转移，其中同侧乳腺复发8例，对侧乳腺转移3例，骨髓转移5例，脑转移5例。

2.4 预后分析

对35例患者的临床数据、MRI特征、治疗情况进行预后相关分析，显示临床分期(P值=0.003，图4)、LDH水平(P值=0.032，图5)、IPI评分(P值=0.000，图6)、长径(P值=0.003，图7)、是否行外科切除(P值=0.038，图8)的3年及5年OS率有统计学差异，见表1。年龄(P值=0.393)、信号是否均匀(P值=0.189)、ADC值(P值=0.275)、增强曲线类型(P值=0.983)、是否有血管穿行征象(P值=0.713)、是否有扩张导管征象(P值=0.977)、是否接受放疗(P值=0.647)对OS率影响的差异无统计学差异。然而患者行手术后加辅助化疗的预后相对单纯化疗或加放疗的预后较好。多变量分析表明，IPI危险分级增加是PBDLBCL独立不良预后因素。多因素回归分析:COX比例风险回归模型分析结果显示IPI评分(HR=0.634，95%CI 1.264~2.717，P＜0.01)为原发乳腺DLBCL独立不良预后因素。

3 讨论

PBLBCL发病率低，占淋巴结外非霍奇金淋巴瘤(NHL)的1.7%，乳腺淋巴瘤大部分是原发的，继发性乳腺淋巴瘤少见^［4-5］。可发生在所有年龄段，但绝经后女性更常见，男性很少见，约有5%~20%的患者累及双侧乳房^［6］。本文中所有35例患者均为女性，年龄跨度大(24~79岁)，主要集中在40~60岁，与乳腺癌发病高峰年龄相似，与文献报道相似^［7］。病变累及单侧乳腺30例，双侧乳腺5例。35例患者中，3例为孕妇或哺乳期妇女，1例是系统性红斑狼疮患者。淋巴瘤的病因是不明确的，但研究表明免疫功能失调、感染因素、遗传因素和淋巴瘤发生有一定的相关性^［8］。例如系统性红斑狼疮、医疗所致的免疫抑制者淋巴瘤发生率提高，器官移植患者，NHL风险增加2~15倍，多次移植后尤为明显。妊娠和哺乳期乳腺淋巴瘤可能和妊娠期间免疫系统的抑制有关，也可能与妊娠期间高水平的孕酮有关。

乳腺原发淋巴瘤临床表现和影像学检查无明显特异性^［9］。大多数以单侧乳房无痛肿块来就诊，部分特征提示可能为PBL:生长较快，肿块边界尚清，不伴乳头凹陷溢液，缺乏毛刺、钙化，磁共振ADC值降低明显^［10-11］。本组资料病灶ADC值明显降低，约0.43~0.80×10-3mm2/s，由于淋巴瘤细胞丰富且紧密，细胞外间隙小，弥散明显受限，ADC值低于Kim等报道的乳腺癌的ADC值^［10］。本文中，有14例病灶内发现肿瘤血管穿行，未见明显血管狭窄及变形，与Matsubayashi^［12］的文献一致，它可能有助于PBL的诊断及鉴别诊断。影像表现与组织病理密切相关，该血管征象与淋巴瘤病理上起源于乳腺黏膜相关淋巴组织，未分化间叶细胞衍生而来，位于乳腺间质及血管周围间隙有关，对血管无明显侵犯，包绕血管生长，这也是PBDLBCL保持血供，坏死少的原因之一，而乳腺癌血管往往被浸润破坏，容易产生坏死。淋巴瘤起源于乳腺黏膜相关淋巴组织，先分布于乳腺小叶间、导管周围及间质中，所以部分淋巴瘤有时可观察到扩张导管影，而导管原位癌、浸润性导管癌、浸润性小叶癌均起源于导管、腺体，导管破坏明显。

乳腺原发性淋巴瘤确诊仍旧主要依靠穿刺或术后病理检查，免疫组化最终确认具体分型。文献报道针吸细胞病理和冰冻对淋巴瘤的诊断准确率有限^［13-14］，准确率约40%~64%(针吸细胞病理)，45%~55%(冰冻病理)，且不能区分亚型和级别。PBL诊断采用Wiseman和Liao等^［15］提出的标准:有足够诊断的病理标本组织;内既有淋巴瘤组织，又有正常乳腺组织;既往无其他部位淋巴瘤病史;乳腺是第一个发生的部位，同时或随后有同侧腋窝淋巴结累及;未合并其他部位淋巴瘤;所有病例的胸、腹超声或者CT结果正常(无纵隔淋巴结、肝脾及腹腔淋巴结肿大)，骨髓穿刺结果正常。复合上述条件者即可诊断PBL，本分析35例患者皆符合以上标准。

本文显示不同大小病灶的3年和5年生存率存在差异。而信号是否均匀、ADC值、增强曲线类型、是否有血管穿行征象、是否有扩张导管征象对预后无明显影响。本文中把病灶位于双侧分为Ⅳ期，发现Ⅳ期患者的总体生存率较差，与病灶位于单侧相比具有统计学差异，与文献报道的一致^［16］。LDH是一种在人体组织广泛存在的细胞内糖酵解酶，由于肿瘤细胞损伤引起的能量代谢障碍导致LDH释放增多;研究表明，LDH增加与肿瘤组织的酵解酶系统活跃有关^［17］。本文中，随着LDH浓度的升高，患者的预后较差，对于不同LDH浓度的患者的总生存率有显著性差异。同时我们观察到本文有5例骨髓转移，血清LDH浓度有不同程度的升高。因此血清LDH可以作为评估患者预后及患者治疗效果的重要指标，并有助于辅助诊断骨髓浸润和转移的存在与否。

IPI评价体系是迄今为止非常重要的一个指导DLBCL治疗及预后评估的重要指标，本文单因素生存分析显示各组患者5年生存率分别为37.5%、20.0%，0.00%，差异均有统计学意义，进一步行多因素分析也显示IPI评分＞2分是影响PBDLBCL预后的独立危险因素，这与朱秀^［18］等的研究结果一致。目前PBDLBCL治疗策略尚无统一标准。早期报道有根治术、改良根治术或单纯乳房切除术，但术后早期远处转移率大于50%^［19］。手术有助于组织分型和病理分期，在一定程度上控制局部病变，治疗上主要以化疗为主的综合治疗^［3，9］。有报道^［20］认为手术切除肿瘤可降低患者肿瘤负荷，为其他可能的治疗创造条件。可采用乳腺肿块切除、区段切除、乳腺单纯切除，不推荐更大范围的手术，因为根治性乳腺手术与简单肿块切除对生存率没有显著影响，这与我们的研究分析一致，此外乳腺根治术对患者有很大的损伤，甚至会延迟后续的放化疗，这对预后不利，Ryan^［16］等204例数据提示根治性乳腺癌切除术会增加死亡风险，风险比HR=2.4(95%置信区间1.2~4.8，P=0.03)。本组中6例接受了根治性切除术或改良根治术，5例患者术后接受6~8次RCHOP/CHOP化疗，我们比较分析发现，根治手术或改良根治手术+化疗的患者预后，与单纯乳腺肿块切除、区段切除+化疗的患者预后无明显差异(本研究P=0.970)，但两者均较单纯性化疗或化疗加放疗的患者有较好的预后，差异有统计学意义(P=0.038)，这与以上其他学者研究结果一致^［2］。同时，本文还分析了是否放疗与预后之间的关系，但未得到有意义的结果(P=0.647)。该组中6例患者接受了局部放疗，中位剂50GY，其中4例患者随访至2017年12月31日，未发现局部复发，提示放疗可能对局部控制有一定影响。大部分研究分析表明放疗联合化疗对局部病灶的控制优于单纯化疗^［21-22］，作为一种全身性疾病，PBDLBCL易出现复发转移，治疗应为全身化疗为主的综合治疗，化疗方案目前首选RCHOP或CHOP方案化疗4~8个周期。本文存在一定的局限性。样本量比较少，收集的病例时间跨度较长，检查扫描序列存在差异，例如不同患者的常规T1WI和T2WI序列是相似的，但动态扫描不尽相同。目前大多数研究案例仍然很少，且治疗方法不统一，因此需要进行更为完整的前瞻性研究，明确更多的预后因素。早发现、早诊断、早治疗，是提高患者总生存时间非常关键的因素。