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导语：FIBRONEER-ILD研究揭示nerandomilast在PPF治疗中的多重获益。
进展性肺纤维化（PPF）作为多种纤维化性肺部疾病中常见的病症，始终是间质性肺疾病（ILD）领域的关注焦点与研究重点。2025年8月2日，“纤行者，拓生机——2025间质性肺疾病创新引领发展大会”盛大启幕，聚焦ILD领域在科研创新、路径规范、多学科协作方面的深度突破，围绕“中国范式”的构建展开专业而深入的学术交流。
借此盛会契机，特别邀请上海交通大学医学院附属仁济医院叶霜教授、四川省人民医院高凌云教授、广州医科大学附属第一医院罗群教授做客《研究者说》，围绕近期发表于国际顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》的FIBRONEER-ILD Ⅲ期研究结果，发表深刻洞见，为深化PPF管理认知提供权威观点指引。
高误诊率与延迟诊断并存，PPF患者面临较高死亡风险
PPF作为ILD的进展性表型，以肺慢性炎症和纤维化为核心特征，用力肺活量（FVC）进行性下降是其典型临床表现[1-3]。患者常受咳嗽、呼吸困难和疲劳困扰，严重影响身体活动、社会参与及健康相关生活质量，甚至波及情绪健康与工作能力[4-8]。
PPF误诊问题尤为突出。因起病隐匿、初期症状轻微，PPF易被误诊为下呼吸道感染、哮喘或支气管扩张等。数据显示，约33%的ILD患者确诊前至少住院1次，80%首诊为下呼吸道感染，从症状出现到确诊平均间隔15.5个月[9,10]。加之涉及呼吸科、风湿免疫科等多科室，基层医生普遍认知不足，进一步加剧了误诊与治疗不当风险。
高误诊率与延迟诊断使得PPF患者面临较高的死亡风险。数据显示，PPF患者的死亡率高达24.4%，明显高于非PPF患者的2.3%（P<0.001）[11]；中位总生存期仅3.7年[12]。同时，患者较高的住院率也加重了医疗资源负担[13-15]。
治疗方面，现有药物联合康复治疗的综合策略存在诸多不足。激素与免疫抑制剂多为经验用药，缺乏充分的循证医学证据；抗纤维化药物虽能在一定程度上延缓肺功能下降，却常伴随不良事件，容易导致治疗中断[16]。
探索深层机制，PDE4B抑制剂带来治疗新选择
鉴于PPF诊疗现状严峻，在对其发病机制的深入探索中，磷酸二酯酶4（PDE4）及其亚型的发现为IPF治疗带来了新方向。
PDE4亚型的肺纤维化调控机制
PDE4是环腺苷单磷酸（cAMP）的特异性降解酶，通过分解cAMP调控细胞信号传导，抑制PDE4可升高细胞内cAMP水平，影响PPF的异常细胞活动[17-19]。其中，PDE4B广泛存在于免疫细胞和肺组织，在肺部炎症和纤维化中起关键作用[20]。选择性抑制PDE4B可精准作用于肺部病变，发挥抗炎抗纤维化效应，且较泛PDE4抑制剂，能减少对其他组织的影响，降低腹泻、恶心等不良反应[20]。
nerandomilast的双重作用效应
在明确PDE4B这一关键靶点后，针对该靶点研发的新型口服PDE4B抑制剂nerandomilast，其独特的作用机制为PPF治疗带来了希望，主要通过以下机制发挥作用：
免疫调节：在动物实验中，可阻止脂多糖诱导的TNF-α释放及中性粒细胞浸润[21]；从信号传导看，抑制PDE4B可提高细胞内cAMP水平，激活蛋白激酶A（PKA）和cAMP直接激活交换蛋白（EPAC），调节巨噬细胞炎症反应，减少促炎细胞因子、增加抗炎细胞因子生成，实现免疫调节[22]。
抗纤维化：能抑制IPF患者原代肺成纤维细胞增殖，阻止成纤维细胞向肌成纤维细胞转变，减少细胞外基质蛋白基因表达[22]。在大鼠模型中，可增加肺容量并降低肺组织密度[22]。这表明其可通过抑制成纤维细胞异常增殖分化、减少细胞外基质沉积、调节免疫细胞与成纤维细胞相互作用等多途径，抑制肺纤维化进展[22]。
显著延缓肺功能下降，nerandomilast展现多重获益
FIBRONEER-ILD[23]是一项在全球40多个国家和地区的403个中心进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验。共纳入1176名除IPF外的符合疾病进展标准的PPF患者，以1:1:1的比例随机分为三组，分别接受nerandomilast 9mg bid、18mg bid或安慰剂治疗，并根据高分辨率CT模式（寻常型间质性肺炎与其他纤维化类型）以及抗纤维化治疗背景（是否使用尼达尼布）进行分层。主要终点为第52周时FVC较基线的绝对变化（mL）。
显著减缓肺功能下降，延缓疾病进展
与安慰剂组相比，nerandomilast两种剂量组均显著减少PPF患者FVC绝对值的下降：9mg组FVC绝对值的下降减少了81.1mL(95% CI：46.0-116.3，P<0.001)，18mg组FVC绝对值的下降减少了67.2mL(95% CI：31.9-102.5，P<0.001)（图1）。这一结果证明nerandomilast能够有效减缓肺功能的下降速度，延缓疾病进程，为患者争取了更长期的肺功能储备。
图1：第52周时，总人群FVC（mL）较基线的变化[23]
在关键预后指标上具有积极趋势，尤其是降低死亡风险
在关键次要终点方面（如首次急性加重、因呼吸系统原因住院或死亡），与安慰剂组相比，nerandomilast两种剂量组在数值上更低：nerandomilast 9mg组、18mg组的风险比分别为0.88(95% CI：0.68-1.14)、0.77(95% CI：0.59，1.01)（图2）。
图2：截至第1次数据库锁定时，发生首次急性加重、因呼吸系统原因住院或死亡风险[23]
截至第1次数据库锁定时，与安慰剂组相比，nerandomilast 18mg组(HR=0.48，95% CI：0.30，0.79)及9mg组(HR=0.60，95% CI：0.38，0.95)患者的死亡风险均有名义上的降低（图3）。
图3：截至第1次数据库锁定时的死亡风险[23]
上述结果对于PPF这类预后较差的疾病而言，具有一定的临床参考价值，因为降低死亡风险直接关系到患者的生存时间和生命质量，是评估治疗方案价值的重要指标之一，也进一步支持了nerandomilast在改善患者长期预后中的潜力。
可接受的安全性和耐受性
治疗52周期间，nerandomilast具有可接受的安全性和耐受性，总体人群中，nerandomilast导致的任何不良事件、严重不良事件的发生率与安慰剂相似。在无背景抗纤维化治疗亚组中，nerandomilast导致停药的不良事件在各治疗组之间相似。
在总体人群中，常见的不良事件包括腹泻、咳嗽、上呼吸道感染等，整体可控（表1）。此外，研究中预先设定需重点关注的不良事件，如血管炎、自杀意念和行为、感染、药物性肝损伤等，各组均未见明显不良事件信号。表明nerandomilast安全性较好，不会对患者的精神健康和其他身体机能产生明显不良影响。
表1：治疗52周期间，总人群常见不良事件发生率[23]
基于FIBRONEER-ILD研究中nerandomilast展现的延缓肺功能下降、降低死亡风险及良好安全性等优势，三位专家从临床实践与长远发展角度，分享了对其应用价值的展望。
叶霜教授期待该药获批后能覆盖更多不同亚型的PPF患者，尤其关注早期介入的潜在益处，随着后续研究数据的不断积累，将为规范治疗、改善患者预后提供更有力的支撑。
高凌云教授认为，其明确的疗效与可控的安全性，让它既能与现有药物联合使用，也能为不耐受传统治疗的患者提供新选择，未来在减轻患者负担、优化长期管理方面颇具潜力。
罗群教授则指出，这一治疗突破不仅能直接提升患者生活质量，更有望在长远中改变PPF治疗的现有格局，为更多患者带去持续获益的希望。
上海交通大学医学院附属仁济医院
上海交通大学医学院附属仁济医院风湿科主任，医学博士，主任医师
上海医师协会内科分会副会长
上海医学会风湿分会副主委
上海市级医院风湿专科联盟负责人
上海临床创新转化研究院首席研究员
中华风湿病学会委员
中国医促会风湿免疫分会副主委
中国健促会风湿免疫靶向治疗专委会副主委
发表包括NEJM、Lancet ID、Lancet Rheumatology、ARD、A&R、ERJ在内的SCI论文百余篇，获上海医务工匠称号
四川省人民医院资阳医院
临床医学博士，主任医师，教授
四川省人民医院资阳医院院长
四川省医学科学院·四川省人民医院一级专家
电子科技大学医学院硕士研究生导师
中华医学会老年医学分会老年呼吸疾病学组委员
中国医师协会呼吸医师分会青年委员
中国医师协会呼吸医师分会间质性肺疾病工作委员会委员
四川省医师协会老年医学科医师分会副会长
四川省中医药信息学会副会长兼慢病专委会主任委员
长期从事间质性肺疾病的临床和科研工作，翻译国内第一部支气管肺泡灌洗方面专著《支气管肺泡灌洗液图谱》；参与制定多项全国呼吸病学领域指南及专家共识，主持科技攻关课题多项；担任《中华肺部疾病杂志》编委；在国内外核心期刊发表学术论著70余篇，编著专著五部，获得国家专利两项；荣获省市科技进步奖各一项
广州医科大学附属第一医院
医学博士，主任医师，教授，博士生导师
广州医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科间质性肺病亚专业组组长
呼吸疾病国家重点实验室间质性肺疾病和结核病组副组长
广东省医学会呼吸分会间质性肺疾病组副组长
广东省胸部疾病学会ILD多学科诊疗委员会主任委员
中华医学会呼吸分会ILD组委员
中国医师协会呼吸分会ILD组委员
《国际呼吸杂志》通讯编委
主要研究领域：间质性肺疾病、呼吸力学和机械通气；参与的“无创正压通气系列临床研究”获教育部科技进步奖二等奖、“呼吸支持技术的临床应用研究”获中华医学科技一等奖、“呼吸衰竭的发病机理与治疗研究”获国家科技进步奖二等奖；广州市高层次人才“优秀专家”
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文章审批号：SC-CN-17933
视频审批号：SC-CN-17934
有效期至：2026/8/7
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