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导语：
急性心肌梗死（AMI）作为临床上常见的心血管疾病之一，同时威胁“老中青三代”的生命安全，若不及时治疗可发生心脏破裂、心室间隔穿孔、心力衰竭、休克等严重并发症。
在近日由中国农村卫生协会主办，中华中医药学会络病分会承办的“健康中国 赋能县域”特别活动“健康北京”--慢病管理专家论坛上，中国医学科学院阜外医院杨跃进教授以《中药通心络治疗AMI研究突破和展望——心血管内皮、心肌细胞双重、双向保护及机制》为主题，对通心络胶囊在防治AMI无再流方面的多年研究成果进行梳理与分享。基于系列研究证据及多年的用药经验，杨跃进教授同时提出了通心络胶囊的临床应用建议。现整理报告内容如下，以飨读者。
AMI致死率高，冠脉再通亦不可“万事大吉”
AMI的发病机制是冠脉出现了急性闭塞，心肌因缺血缺氧出现坏死。目前临床上首选的冠脉再通治疗措施是再灌注治疗，包括急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）、溶栓治疗和急诊外科搭桥手术。
有资料显示，即使冠脉已开通，仍有30%~37%的患者存在心肌无再流。另外，已经恢复再灌注的患者，也可能发生再灌注损伤，导致心肌损伤加重。可见，冠脉开通并不代表心肌组织能得到彻底的恢复，这也是当今再灌注治疗的国际难题。
微血管是将血液运送到心肌细胞的最后通道。微血管“堵塞”是心肌无再流发生的主要机制，包括微栓子栓塞、微血管内皮细胞和心肌细胞水肿、缺血再灌注损伤、血管痉挛、微血管结构完整性破坏等。
保护微血管是防治心肌无再流的重要节点。而心肌微血管是由内皮细胞外面包裹一层基膜组成，故保护内皮细胞结构和功能可能才是防治心肌无再流的关键所在。
前期探索，通心络对AMI病理机制起效
既往研究显示，通心络胶囊具有保护血管内皮细胞功能的作用。因此，其有望能够防治心肌无再流。
为探究此问题，研究初期杨跃进教授团队开展的一项基础研究结果显示，预给药通心络3天可减小心肌无再流范围和梗死面积。病理切片发现，通心络具有抗炎症细胞浸润和红细胞外溢的作用；电镜下观察发现，通心络具有保护再流区微血管内皮细胞的作用[1-3]。
另外，该研究显示，通心络能够增加再流区和无再流区心肌血管内皮细胞钙黏蛋白（VE-cadherin）表达水平，保护微血管的完整性，降低P选择素（P-selectin）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）等心肌炎症因子蛋白及mRNA水平的表达[1-4]。
十余载求真，通心络在防治AMI的多方面表现优异
基于前期的研究结果，2005年，在国家973项目课题支持下，杨教授团队与吴以岭院士团队提出了“通心络通过保护微血管内皮结构和功能，减轻心肌无再流、改善心肌灌注、缩小心肌无再流和梗死范围、改善心功能和预后”的研究假说，并通过十多年的探索完成了7项实验研究和1项多中心临床研究。
杨跃进教授团队在中华小型猪身上建立AMI/再灌注模型，并进行预给药后测定无再流范围。结果表明，通心络预给药1-3小时，能够缩小心肌无再流范围和梗死面积分别达到80%和32%，并且该效用能够被内皮型一氧化氮合酶（eNOS）抑制剂完全拮抗。该研究证实了通心络能够通过激活蛋白激酶A（PKA）通路增加eNOS的磷酸化和活性，提高内皮间连接蛋白表达，保护微血管内皮结构和功能，缩小心肌无再流面积，减轻心肌出血、炎症、氧化应激、细胞凋亡，进而缩小心肌梗死的面积[5]。
临床研究，为通心络疗效提供循证证据
为探究通心络胶囊在临床实践中的效果，杨跃进教授团队又开展了“通心络胶囊防治AMI介入治疗后心肌无复流的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的临床研究”--ENLEAT 研究[6]，以评估AMI患者在急诊介入手术前及术后服用通心络胶囊对心肌无再流的防治效果。
心电图结果显示：常规西药治疗基础上加用通心络胶囊能够降低患者ST段抬高幅度、加速ST段回落，24小时心电图ST段完全回落率提高20%（65.74% vs. 45.95%，P＜0.01），心肌无复流发生率明显降低36.6%（34.26% vs. 54.05%，P＜0.01）。
心肌超声造影和核素心肌充盈缺损指数结果表明：通心络胶囊能够改善心肌血流灌注（P＜0.05），缩小心肌梗死面积（P＜0.05）。
超声心动图数据发现：通心络胶囊能够减少心室壁运动异常，改善再灌注后的心功能（P＜0.01）。
该研究从临床循证的角度证明了通心络胶囊能够促进心肌再灌注、降低心肌无再流发生率、缩小无再流和梗死的面积、改善心功能，且安全性可控。
为探究通心络是否能够直接对抗缺氧/复氧时心脏微血管内皮细胞（CMEC）的凋亡，课题组进行了细胞和动物层面的系列研究。结果显示，通心络能够抑制CMEC凋亡，减少凋亡相关蛋白的表达，且这种作用能够被MEK/ERK通路抑制剂消除。这表明通心络可以通过激活MEK/ERK通路，促进自噬、减少凋亡，对CMEC具有直接保护作用[7]。
为进一步探索通心络胶囊保护CMEC的物质。课题组开展了蛋白组学研究。研究发现，通心络能够保护24种心肌微血管内皮细胞所靶向的细胞因子，其中4种最为主要，分别是粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、神经调节蛋白（NRG-β1）、血管生成素样蛋白4（ANGPTL-4）、血管内皮生长因子（VEGF）[8]。
为探索通心络是否可直接保护心肌细胞，课题组在2017年又开展了相关基础研究。结果显示，通心络通过激活miR-128-3p/p70s6k1信号通路，减少促凋亡蛋白、增加抗凋亡蛋白，进而直接保护缺血再灌注损伤的心肌细胞[9]。
通心络是否能够在心肌细胞和内皮细胞之间起作用呢？
课题组发现，使用通心络预处理，可以促进心肌细胞释放外泌体，保护微血管内皮细胞。进一步的细胞和动物研究发现，通心络胶囊能促进心肌细胞分泌非编码RNA，并被内皮细胞摄取，激活linc-ROR/p70s6k1/eNOS通路，使内皮细胞得到保护。内皮细胞得到保护后，也会进一步保护心肌细胞[10]。也就是说，通心络可以通过保护心肌细胞来保护血管内皮细胞，得到保护的内皮细胞也会反过来保护心肌细胞。
预防致死因素，“心三联”方案初见成效
“心三联”方案有望预防心脏破裂
根据 2010年北京注册资料显示，AMI再灌注治疗时代死亡患者的死因主要包括病情本身危重情况、PCI治疗相关并发症及合并症等。其中，机械并发症，包括心脏破裂、乳头肌断裂等，是重要的致死因素，但目前尚无指南推荐如何防治。为预防心脏破裂，课题组尝试性提出“心三联”方案，即联合应用通心络、负荷他汀和尼可地尔。
根据统计数据，2015年，中国医学科学院阜外医院的心内科重症监护室（CCU）共收治AMI患者959例，死亡17例。其中，心脏破裂8例，占死亡患者比例的47%。在使用“心三联”方案后，2016年CCU收治AMI 患者1010例，死亡15例，其中心脏破裂3例，占死亡患者比例20%，且均为发病12小时内的患者，入院前就已发生心脏破裂。因此，通心络胶囊除能够减少心肌无再流外，由其组成的“心三联”方案，有望能够预防AMI患者的心脏破裂。
所有AMI（STEMI）患者，如有指征即应使用；
所有AMI并发心肌无再流的患者必须使用；
所有AMI晚期PCI或溶栓成功者，使用或可预防心脏破裂；
所有AMI未行冠脉再通治疗者，或可预防其并发症和心脏破裂；
AMI病情越重越应使用通心络，可能救命。
小结
大量基础研究表明，通心络具有微血管内皮细胞及心肌细胞双重、双向的保护作用，进而减少心肌无再流，缩小心梗面积。同时，临床研究也证实了通心络胶囊改善心肌再灌注、缩小心梗无再流范围和梗死面积、改善心功能的作用，在解决AMI无再流这一国际难题中取得重大进展，并获得国际上的高度评价。
中医药是中华文明的瑰宝，凝聚着中国人民和中华民族的博大智慧。杨跃进教授呼吁医疗各界努力挖掘中医学的伟大宝库，并加以提高，为更多疾病治疗探索新的方案。
参考文献：
[1] 赵京林, 杨跃进, 尤士杰等.缺血预适应对猪急性心肌梗死再灌注后无再流的影响[J]. 中国医学科学院学报.2005, 27 (4): 486-490.
[2] 杨跃进, 赵京林, 荆志成. 中药通心络对猪急性心肌梗死再灌注后无再流的影响[J]. 中华医学杂志2005,85(13):883-888.
[3] 赵京林, 杨跃进, 尤士杰等. 通心络对猪急性心肌梗死再灌注后内皮素-1的影响[J].中国中西医结合杂志.2005.10:345-350.
[4] 段炼, 杨跃进, 张海涛.猪急性心肌梗死再灌注后微血管内皮细胞损伤及通心络的保护作用[J]. 山东医药, 2010，50(36):3-7.
[5] Li XD, Yang YJ, Geng YJ et al. Tongxinluo reduces myocardial no-reflow and ischemia-reperfusion injury by stimulating the phosphorylation of eNOS via the PKA pathway[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2010,299:H1255-1261.
[6] Zhang HT, Jia ZH, Zhang J et al. No-reflow protection and long-term efficacy for acute myocardial infarction with Tongxinluo: a randomized double-blind placebo-controlled multicenter clinical trial (ENLEAT Trial)[J].Chin Med J (Engl), 2010,123(20):2858-2864.
[7] Cui HH, Li XD, Li N et al. Induction of autophagy by Tongxinluo through the MEK/ERK pathway protects human cardiac microvascular endothelial cells from hypoxia/reoxygenation injury[J]. J Cardiovasc Pharmacol, 2014;64(2):180-90.
[8]Qi K, Yang YJ,Geng YJ et al. Tongxinluo attenuates oxygen-glucose-serum deprivation/restoration-induced endothelial barrier breakdown via peroxisome proliferator activated receptor-α/angiopoietin-like 4 pathway in high glucose-incubated human cardiac microvascular endothelial cells[J]. Medicine (Baltimore).2020 Aug 21;99(34):e21821.
[9] Chen GH, Xu CS, Zhang J et al. Inhibition of miR-128-3p by Tongxinluo Protects Human Cardiomyocytes from Ischemia/reperfusion Injury via Upregulation of p70s6k1/p-p70s6k1[J]. Front Pharmacol. 2017 Oct 30:8:775.
[10] Chen GH, Xu CS, Gillette TG et al. Cardiomyocyte-derived small extracellular vesicles can signal eNOS activation in cardiac microvascular endothelial cells to protect against Ischemia/Reperfusion injury[J]. Theranostics, 2020:10(25):11754-11774.
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