200
评论
查看更多
密码过期或已经不安全，请修改密码
修改密码
壹生身份认证协议书
同意
拒绝
同意
拒绝
同意
不同意并跳过
近年来，乳腺癌治疗领域取得了诸多突破性进展。以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的新一代抗体偶联药物（ADC），凭借DB-04和DB-06研究的突破性成果，已将治疗获益人群从传统的HER2阳性拓展至HER2低表达乃至超低表达患者，深刻重塑了晚期乳腺癌的治疗格局。与此同时，多款中国自研HER2 ADC也相继取得研究进展，为临床提供了更多治疗选择。然而，不同ADC在作用机制、疗效数据和安全性特征上各具特点，如何科学地进行“排兵布阵”，成为临床实践中的重要议题。
值2026全国乳腺癌大会召开之际，《中国医学论坛报》特邀辽宁省肿瘤医院孙涛教授，围绕HER2 ADC的作用机制、疗效表现与安全性管理展开深度对话，以期为临床实践提供参考。本文整理访谈精粹，以飨读者。
访谈视频
Q
随着HER2 ADC的快速发展，乳腺癌的治疗格局正被深刻重塑。不同HER2 ADC在抗体、连接子、载荷及其所决定的旁观者效应等方面存在差异。能否请您从药物结构出发，谈谈不同HER2 ADC在作用机制方面的特点？
孙涛教授：不同HER2 ADC在结构设计上各具特点，这些特点直接影响其抗肿瘤活性和临床应用。德曲妥珠单抗（T-DXd） 采用人源化抗HER2单克隆抗体，通过可裂解的四肽连接子与高活性拓扑异构酶I抑制剂DXd偶联。其药物抗体比（DAR）达到目前最高的8，且药物分布均一稳定，这一高DAR值是确保T-DXd强效抗肿瘤活性的关键因素之一。高DAR值与稳定的连接子-载荷结构相结合，使高DAR能够有效转化为高疗效，实现了二者的统一，也让药物在统一稳定的临床剂量下即可发挥稳定的抗肿瘤作用。同时，T-DXd的可裂解连接子能够在肿瘤细胞内及肿瘤微环境中特异性裂解释放载荷，而DXd具有高膜通透性，可穿透细胞膜进入邻近肿瘤细胞，发挥强效旁观者效应，有效克服肿瘤异质性——这也是其无论HER2表达程度高低，均可穿透高度异质性肿瘤、实现广谱抗肿瘤活性的核心机制支撑，为其在HER2低表达乃至超低表达人群中的突破性疗效提供了最有力的医学证明。此外，DXd在血浆中半衰期较短，HER2高特异性靶点与DXd适宜的细胞渗透性相结合，实现了精准递送，有助于降低全身暴露，控制脱靶毒性.
瑞康曲妥珠单抗采用人源化抗HER2单克隆抗体，通过含MC（马来酰亚胺己酰基）的四肽连接子MCGGFG与新型拓扑异构酶I抑制剂SHR9265偶联，DAR约为6。其载荷与连接子结合稳定，具有一定的脂溶性和膜通透性，可发挥旁观者效应。维迪西妥单抗采用人源化抗HER2单克隆抗体，通过可裂解连接子与微管蛋白抑制剂MMAE偶联，DAR约为4。与拓扑异构酶抑制剂机制不同，MMAE通过抑制微管聚合发挥作用，具有一定的膜通透性和旁观者杀伤效应。
专家简历
孙涛 教授
辽宁省肿瘤医院
辽宁省肿瘤医院乳腺内科主任、博导
国务院特殊津贴专家、二级教授
辽宁青年名医、“兴辽”领军人才
中国抗癌协会肿瘤标志物专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会常委
中国抗癌协会多发和不明原发肿瘤专委会常委
中国抗癌协会乳腺癌专委会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专委会副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会常委
中国医药教育协会乳腺疾病专委会副主委
中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专委会副主委
辽宁省抗癌协会化疗专委会主任委员
辽宁省药学会抗肿瘤药物专委会主任委员
辽宁省药学会药物临床评价研究专委会副主委
结语
在本期访谈中，孙涛教授从药物结构层面深入剖析了不同HER2 ADC的作用机制特点，揭示了德曲妥珠单抗（T-DXd）能够在HER2低表达及超低表达人群中取得突破性疗效的核心结构基础。孙教授指出，T-DXd高达8的药物抗体比（DAR）与稳定的连接子-载荷设计相结合，使其能够发挥稳定而强效的抗肿瘤作用。这一设计通过可裂解四肽连接子与高活性拓扑异构酶I抑制剂DXd的精准匹配，实现了高载药量与高稳定性的统一。
孙教授强调了旁观者效应在克服肿瘤异质性中的关键作用。由于实体乳腺癌组织中HER2表达常呈不均一状态，传统抗HER2靶向药物仅能杀伤高表达细胞，而低表达或不表达细胞则可能成为复发的根源。T-DXd的可裂解连接子可在肿瘤细胞内及微环境中特异性释放DXd，加之DXd具有高膜通透性，能够穿透细胞膜进入邻近肿瘤细胞，从而实现对HER2异质性肿瘤的广谱覆盖。这一机制解释了为何T-DXd能够在HER2低表达乃至超低表达人群中同样获得显著疗效。
此外，孙教授还从安全性角度分析了T-DXd的结构优势。DXd在血浆中半衰期较短，结合HER2高特异性抗体的精准递送，使得药物主要在肿瘤局部富集和释放，减少了全身暴露和脱靶毒性。这一特性在临床实践中转化为相对可控的不良反应谱，为长期治疗和患者生活质量提供了保障。
对于瑞康曲妥珠单抗，孙教授指出其载荷与连接子结合稳定，具有一定的脂溶性和膜通透性，可发挥旁观者效应；对于维迪西妥单抗，孙教授指出其通过微管蛋白抑制剂MMAE发挥作用，与拓扑异构酶抑制剂机制不同，为临床提供了差异化的治疗选择。
孙教授的观点为临床医生理解不同HER2 ADC的“结构-功能”关系提供了清晰的框架。在临床决策中，医生可基于药物各自的作用机制特点，为患者选择适合的ADC。对于HER2低表达及超低表达这一既往无靶向治疗机会的人群，T-DXd的结构优势已转化为确切的临床获益。未来，随着更多中国自研ADC临床数据的积累与机制研究的深入，临床医生将能够进一步优化治疗选择与序贯策略，从而推动乳腺癌领域的精准治疗。
审校：孙涛教授
查看更多
中国医学论坛报
壹生
今日肿瘤
今日循环
今日糖尿病
今日口腔
全科周刊
脱贫地区农副产品网络销售平台
京公网安备 11010202008182号
| 互联网新闻信息服务许可证编号：10120190017