直播过程中，众多网友积极参与互动，提出了很多问题。于金明院士团队针对网友提问，做出专门回答。现将相关内容整理如下，以飨读者。

1.   于院士好，对于不同的肺癌类型，免疫和放疗应该如何更好的结合呢？

答：目前在肺癌中，放疗与免疫结合的探索的证据主要集中在非小细胞肺癌，包括KEYNOTE001、PEM-RT、PACIFIC、LUG 14-179等，结果发现不管是临床前还是临床研究均提示放疗与免疫的结合具有协同作用，这其中有放疗后接受免疫治疗、也有放疗与免疫同时进行的尝试，然而，目前两者更好的结合模式，包括放疗剂量、分割方式、放疗部位、两者间隔的时长等等问题尚不明了，有待于将来进一步的探索。

在小细胞肺癌中，IMPOWER133和CASPAIN等研究均没有胸部放疗的介入，因此小细胞肺癌中放疗与免疫的结合有更长的路需要走，可喜的是，目前局限期放化疗联合免疫治疗、免疫巩固治疗，广泛期小细胞肺癌化疗联合免疫治疗全身控制后，加入胸部放疗的相关研究正在进行当中，期待更多的证据给我们更多的指导。

2.   如果放疗联合免疫治疗，是否一定意味着放疗的射线剂量可以降低呢？

答：如前所述，放疗与免疫的联合仍然有很多问题需要探索，包括放疗剂量、分割模式、放疗地位的变化等，比如广泛期小细胞肺癌患者PCI一直处于争议地位，在目前免疫治疗的时代，免疫治疗的加入在小样本和回顾性的研究中被证实可以降低脑转移的发生率、对脑转移具有控制作用，因此，免疫治疗的加入，是否可使患者避免PCI，使已经发生脑转移的小细胞肺癌患者避免WBRT等问题都是将来值得探讨的。放疗剂量也是值得探索的问题，然而，需要注意的是，放疗在促进抗原释放等方面具有重要作用，放疗剂量的降低也许需要控制在一定的范围内，既减轻放疗毒副反应，又可以和免疫治疗起到协同作用。当然，这都需要将来临床证据的证实。

3.不同部位的寡转移灶，预后方面有无不同？

答：目前的研究发现，转移灶的部位、数量均是影响患者预后的因素，≤3个转移灶的患者预后好于＞3个转移灶的患者，发生肝转移、骨转移、脑转移的患者预后较差。

4.对于可外科干预的脑转移肺鳞癌，首选外科还是继续观察化疗？

答：脑转移的治疗模式及介入时机需要结合肿瘤大小、部位、数量、脑转移症状、颅外疾病控制情况、患者预期生存期等综合考虑，对于一般情况良好、脑转移症状明显、颅外控制稳定的脑转移可以考虑手术治疗，而没有明显脑转移症状、颅外肿瘤负荷比较大的情况下，先给予积极的全身治疗。

5.晚期进展性非小细胞肺癌患者采用先化疗后靶向治疗，与先靶向后化疗治疗方法相比在临床疗效上有无不同？

答：过去一代、二代EGFR-TKI时代，关于先化疗还是在先靶向治疗的争议一直存在，虽然回顾性的研究各有支持的证据，但是没有前瞻性头对头比较的数据。在三代TKI发展的时代，1+3、2+3、3+X等靶向续贯治疗的探索引起了关注，在驱动基因阳性的患者，基于生活质量、PFS、OS的多重考虑，目前首选靶向治疗，化疗过程中发现驱动基因阳性的患者也建议更换为靶向治疗。

6.   iRT产生的远隔效应对于原发灶和转移灶的效果是一样的吗？

答：远隔效应指的是未接受放射线照射的肿瘤却因为放疗发生了缩退，所以，我们在谈论远隔效应的时候，指的是受照射肿瘤和非照射肿瘤。这跟原发灶和转移灶无关。

7.请问教授寡转移定义的更新是基于什么前提的？为什么多个器官的单个或者少数几个转移灶也可定义为寡转移？治疗上对于单个器官的局部病灶的转移有什么区别吗？

答：寡转移是肿瘤原发灶与广泛转移之间的过度阶段。因此，在这一特殊阶段及时的放疗等局部治疗可起到非常好的治疗效果。这一状态并没有明确的定义，不同的研究研究机构给出了不一样的条件，一般认为：寡转移组定义为单器官转移或转移灶数量1-5个；也有机构认为小于等于三个器官的同时转移灶小于5个；而MD安德森直接给出了小于3个病灶就是寡转移的概念。

8.肠道菌群的丰度是否会影响免疫治疗作用？

   答：肠道菌群是居住于人体肠道内的正常微生物群体。肠道菌群通常与宿主成共生关系，并与宿主的消化、代谢、免疫调节等生理活动息息相关。已经有多个研究报道：靶向作用于免疫检查点的免疫检查点抑制剂，作为肿瘤免疫治疗中的新星，有着逆转肿瘤免疫微环境的作用，为肿瘤治疗提供了新的希望。然而研究发现，有部分人群对免疫检查点抑制剂的治疗无响应，而导致其无响应的最主要的原因是肠道菌群的异常。

9.目前放疗+免疫的治疗方式主要在什么癌肿中适用呢？

答：“放疗+免疫“，iRT在多个癌种中都有应用。近期比较出名的研究是荷兰PEMBRO-RT，这个是肺癌，在临床水平证实了远隔效应的存在；还有一个JAMA Oncology研究，发现对于寡转移的癌症，iRT可以使这一部分病人的mOS到达42个月。

10.寡转移中单个转移灶与多个转移灶的预后分析一样吗，教授？

   答：近期的研究证实：转移灶数目与预后相关。Sperduto 2016年在JAMA Oncology的研究证实，同样是寡转移，1-3个转移灶的病人的雨后显著优于4-5个病灶患者。

11.化疗，靶向治疗与免疫治疗的疗效哪个更好呢，三者之间如何抉择呢？

答：三者不能说哪个好哪个不好，各有优势。化疗是一种传统治疗，是一种相对广谱的治疗方案，也是目前临床治疗的基石，缺点就是选择性相对差。而靶向治疗和免疫治疗，更符合精准医学的要求，安全性也更强。对于晚期非小细胞肺癌的病人来说，驱动基因突变，我们首先选择靶向治疗；而如果没有驱动基因突变，我们选择免疫治疗或者免疫联合放化疗。

12.肿瘤微环境是如何影响放疗效果的？

    答：肿瘤组织是由癌细胞以及其它功能性细胞组成的复杂系统，肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME），指的是肿瘤细胞与不同细胞之间的复杂生物学反应。在特定情况下，放疗所导致的微环境的变化，很有可能会促进肿瘤侵袭和转移。目前，针对放疗引起TME变化的众多研究中，较为透彻的是内皮细胞以及肿瘤血管系统的变化。放疗会引起内皮细胞功能异常，如细胞渗透压增加、脱落与凋亡。单次高剂量放疗会上调酸性神经磷脂酶（ASMase），导致内皮细胞凋亡。而内皮细胞功能异常以及凋亡，直接引起放疗后炎症和纤维化。放疗后，血管内处于促血栓形成状态，同时，放疗可造成剂量依赖性的血管损伤，可破坏肿瘤微脉管系统（microvasculature）。放疗治疗后所导致的慢性炎症，是导致组织纤维化的主要诱因。而内皮细胞功能异常以及凋亡促进放疗后系列炎性反应以及纤维化。肿瘤放射治疗中，会影响肿瘤相关陈纤维细胞（CAFs）。和成肌纤维细胞不同，CAFs通常处于不可逆激活状态并抗凋亡。分泌一系列细胞因子如TGF-β协同CXCL-12促进血管发生，在肿瘤发展各个方面发挥促进作用，可造成肿瘤的放疗抗性。

13.对于EGFR基因突变的患者，EGFR-TKI联合化疗与EGFR-TKI联合免疫抑制剂治疗，两者之间有何差异？

答：对于携带EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者，以一代TKI为基础的联合治疗是延迟耐药的常见治疗策略。在II期NEJ005研究以及2019年发表于Journal of Clinical Oncology杂志的一项研究，均表明吉非替尼联合化疗相比于吉非替尼单药可以为患者带来PFS和OS的获益，且安全性可控。

而对于EGFR突变的肺癌患者，接受PD-1抗体治疗有效率偏低，目前免疫治疗的相关研究中，纳入EGFR突变阳性患者的研究较少，多将驱动基因阳性患者排除在外。IMPOWER150中虽然纳入了EGFR、ALK阳性的患者，但亚组分析可以发现，驱动基因阳性患者，阿替利珠联合贝伐单抗+化疗的模式患者获益并不是很大。因此，国内外药监局批准的PD-1抗体治疗晚期非小细胞肺癌的适应症，几乎全都明确规定EGFR突变的患者不优先使用，甚至是不推荐使用；因此结合目前的数据得出的建议是，EGFR基因突变的患者优先接受靶向药治疗，靶向治疗均告失败的患者，可以考虑免疫治疗。虽然目前在二线及以上应用免疫治疗，不需进行PD-L1检测，但既往的数据提示，PD-L1高表达或者TMB较高的患者，免疫治疗的获益可能更大。在患者体力状态允许的情况下，也可以考虑入组临床试验，目前在后线治疗中，免疫联合化疗、免疫联合抗血管生成试验也正在进行当中。

14.请问教授ALK通路是如何发现并验证与肿瘤发生有关系的呢？

答：ALK（间变性淋巴瘤激酶）最早是在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的一个亚型中被发现命名的。随后在多个肿瘤中被发现，成为公认的强力致癌驱动基因。ALK基因主要在胚胎期表达，促进神经细胞增殖，在脑和外周神经系统的发育过程中起作用。当神经系统发育完善后，通常进入休眠状态，人体其他细胞基本不表达ALK。如果ALK基因在错误的时间、错误的部位表达出来，便会引起疾病。

    ALK引发癌症的最主要原因是染色体某部位易位导致的ALK基因重排，导致它与其他基因融合，得到如EML4-ALK, NPM-ALK, TPM3-ALK等融合基因。此外，ALK异常扩增以及基因点突变也能引起癌症的发生。研究发现，ALK融合基因的产生会使癌细胞对ALK抑制剂的敏感性大大提高。目前，Crizotinib、Ceritinib、Alectinib等ALK抑制剂被美国、中国等多个国家批准用于ALK融合晚期或转移NSCLC的治疗。

15.     如何预测PD-1在NSCLC患者中的疗效？

答：在未经挑选的实体瘤中，单独使用PD-1抑制剂的有效率大约10%-30%左右。因此，选择优势获益人群，成为实现精准免疫治疗的关键。目前认为肿瘤组织PD-L1的表达是抗PD-1/PD-L1治疗前选择优势人群较为公认的标志物。但PD-L1也存在很多问题，PD-L1高表达的患者也并不是完全获益，仍有30-40%患者疗效并不理想，同时PD-L1表达存在空间和时间异质性，以及免疫组化检测没有标准化等。

除了PD-L1外，TMB/bTMB作为ICIs治疗效果的预测标志物也有大量研究的探索，但尚存在较大争议。一般认为：TMB超过20个突变/Mb，是高；低于10个突变/Mb，是低；TMB越大，PD-1抑制剂有效率越高。但也有研究提示TMB与免疫治疗的疗效并无相关性，此外也同样存在检测平台差异，数据复杂及价格昂贵等限制。因此，预测免疫治疗疗效的标志物仍有很多的工作要做。

16.放疗联合免疫之后，免疫治疗是否能够让被放疗杀死的免疫细胞再次增殖扩增呢？

答：放疗可以引发免疫细胞对癌细胞的识别，激活先天免疫通路进而调节T细胞免疫活性，并能够调节肿瘤微环境，增加肿瘤微环境中趋化因子水平，促进杀伤T细胞往肿瘤迁移。放疗后的免疫治疗可以通过自身药物作用机制，解除免疫抑制，进一步激活杀伤性T细胞；还可促进肿瘤血管正常化，改善肿瘤乏氧状态，进而进一步促进免疫细胞归巢和肿瘤内免疫细胞浸润增加。

17.   什么样的患者比较容易出现ALK融合基因突变呢？

答：ALK基因突变存在多种癌症中。从非常罕见的癌症，如神经母细胞瘤等到较为普遍的卵巢癌、非小细胞肺癌等等。突变形式也是多种的，包括基因融合，点突变及表达过量。其中，对于非小细胞肺癌患者，ALK融合基因的突变频率约为3%-7%，其中不吸烟的年轻腺癌患者居多。这个基因突变通常与EGFR或KRAS突变相排斥。

18.PDL1的表达量和免疫药物的选择如何把握？

答： 根据NCCN指南推荐，对于驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌根据PD-L1表达水平的一线推荐方案选择如下：对于PD-L1≥50%，根据Keynote-189/407研究，一类推荐可使用Pembrolizumab联合化疗；或者根据Keynote-024/042研究，推荐Pembrolizumab单药治疗；对PD-L1表达≥50%的晚期非鳞非小细胞肺癌患者，根据IMpower150研究，也可使用Atezolizumab+贝伐单抗+化疗一线治疗；对于1%≤PD-L1＜49%患者，根据Keynote-189/407研究，推荐可使用Pembrolizumab联合化疗；或对于1%≤PD-L1＜49%非鳞非小细胞肺癌患者，使用Atozolizumab+贝伐单抗+化疗一线治疗。PD-L1＜1%的非鳞非小细胞肺癌患者，可以选择免疫联合化疗，或者常规的贝伐单抗联合化疗。

19.阿来替尼有明显的优势，想请教一下教授阿来替产生耐药后续应如何选择靶向药物？

答：根据J-ALEX研究、ALEX研究和ALESIA研究数据，目前对于ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗优先推荐阿来替尼。纵使阿来替尼有34.8个月的奇迹，还是避免不了耐药的产生。对于三个最常见的ALK二次耐药突变：G1202R，V1180L，I1171T/N/S，研究显示，Brigatinib可以续贯治疗，但针对G1202R，三代TKI药物Lorlatinib具有较好的抑制作用，因此 Lorlatinib获得FDA加速批准用于以艾乐替尼或克唑替尼作为首次ALK抑制剂疗法用于转移性疾病后疾病出现恶化的患者；而对于旁路激活及其他原因的耐药在后续靶向治疗方案不确定的情况下可选择化疗等。

20.之前文献里看到有2/3 耐药的患者没有针对ALK的耐药突变，想问下教授，这样情况下，耐药的潜在原因是什么呢？有其他通路参与吗?

答：今年ASCO公布的最新数据显示，ALK融合突变的患者使用阿莱替尼的5年OS已经达到62%，中位PFS为34.8个月，这无异是个令人鼓舞的消息。但是仍有很多患者存在原发性耐药或者继发性耐药，分子靶向药物的耐药性是限制其疗效进一步提高的瓶颈，其中耐药机制可分为ALK通路依赖性耐药及非ALK通路依赖性耐药，前者包括ALK拷贝数增加、ALK激酶域突变；后者包括旁路激活、细胞转化等。因此，在ALK抑制剂治疗过程当中，出现耐药的患者，建议再次活检，明确耐药机制，针对不同的耐药机制进行相应的治疗。

21.术前有可单发切除的脑转移灶可以应用免疫治疗来缩瘤吗？

答：目前回顾性分析的数据、前瞻性临床试验的亚组分析等提示免疫治疗对脑转移具有控制作用、并减少脑转移的发生率。前瞻性研究的数据较少，今年《柳叶刀》报道了一项首个免疫治疗脑转移的II期研究结果，对于PD-L1阳性的非小细胞肺癌脑转移患者，颅内ORR达29.7%，中位反应时间较快，约为1.8个月。目前针对免疫治疗脑转移的其他的前瞻性试验也正在开展，相信未来PD-1/PD-L1治疗脑转移的有利数据会不断更新。

22.NSCLC患者使用ALK抑制剂的全程是否需要定期开展对融合基因的检测?

答：肿瘤患者存在个体异质性、空间异质性和时间异质性，换种说法：不用个体间存在一定差异，同一患者不同的肿瘤病灶也可能存在差异，同一肿瘤部位不同时间点也可能存在差异，所以临床上推荐对使用靶向治疗的患者出现进展后再次活检。ALK抑制剂耐药机制较为复杂，分为ALK通路依赖性耐药及非ALK通路依赖性耐药，针对不同的耐药机制，可以指导后续治疗的选择。因此，如果患者治疗中出现了进展，推荐再次活检，协助制定后续治疗方案。

23.教授好，想请教一下，未来质子治疗是否也有可能与免疫或靶向治疗联合呢？

答：质子治疗是放射治疗的一种，区别于普通的X线放疗，质子治疗在治疗部位形成一个Bragg峰，具有较好的放射物理学性能，治疗区域周围正常组织所受的剂量较小，可以更好的保护正常组织器官。虽然，被动散射质子存在着各种各样的问题，但调强质子进一步提升了质子治疗的精准性，具有较好的应用前景。在肺癌中，目前尚无质子联合免疫或者靶向治疗较为公认的研究结果，相关研究正在进行当中。非常期待相关研究的结果给予我们更多的临床指导。

24.该患者何时检查能发现于院士提到的寡转移状态？

答：患者存在个体差异，对治疗的敏感性也不同，寡转移状态的发现依赖于规律的临床随访。基于现有的影像学检查，规律复查有助于早期发现寡转移状态，当然在患者出现病情变化时也应及时复查。

25.  肿瘤异质性分为了患者间，肿瘤间和肿瘤内，那我们的靶向治疗主要是针对哪个水平的打击？能否同时对多个水平进行？

答：靶向治疗是针对个体间、肿瘤间和肿瘤内的多层面打击。首先，可接受靶向治疗的患者都是通过基因检测的优势人群，这本身就是患者间的异质性。其次，我们临床上常见，有的患者原发部位病情稳定，远处转移灶进展，这就靶向治疗对肿瘤间的不同程度的控制。第三，肿瘤内部存在乏氧、新生血管生成、淋巴细胞浸润等，不同的状态对治疗的敏感性也不同，有的可以增加药物的敏感性，有的特点可以产生耐药。因此靶向治疗，也包括免疫治疗等等，都是对肿瘤的多个水平的打击。