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作者：四川大学华西医院神经内科 唐华娟 郝晓婷
惊厥性癫痫持续状态具有高致残、致死性，正确识别和规范处理至关重要。本文为您解析惊厥性癫痫持续状态三线治疗药物及使用方案。
癫痫持续状态（SE）指每次惊厥发作持续5 min 以上，或2次以上发作，发作间期意识未能完全恢复正常。惊厥性癫痫持续状态（CSE）是神经内科急危重症，其发病率呈上升趋势，全面性惊厥性癫痫持续状态（GCSE）具有潜在致死性，其死亡率可高达20%。因此如何采取有效手段迅速终止临床发作和脑电图的痫样放电是降低死亡率和改善预后的关键。
已有的CSE治疗指南已被循证指南取代，2016年美国癫痫学会（AES）指南中推荐的抗癫痫药物（ASMs）用于治疗已确诊的CSE，首先是静脉注射劳拉西泮、地西泮或苯巴比妥，或肌肉注射咪达唑仑（MDZ；a级，有效），然后第二次给予静脉注射苯妥英钠（PHT）或磷苯妥英钠（a级，有效）、丙戊酸钠（VPA；C级，可能有效）或左乙拉西坦（LEV；U级，数据不足）的负荷剂量（然后是维持剂量）。
31%~44%的癫痫持续状态病例中，对苯二氮䓬类药物和非镇静抗癫痫药物的一线和二线治疗无效，而成为难治性癫痫持续状态（RSE）。
此时，患者需要转入重症监护病房，立即静脉输注麻醉药物，以持续脑电图监测呈现爆发-抑制模式或电静息为目标。
同时应予以必要的生命支持与器官保护，防止因惊厥时间过长导致不可逆的脑损伤和重要脏器功能损伤。
为了避免GCSE的并发症，临床医生通常以连续输注麻醉ASM，如MDZ、戊巴比妥（PTB）或丙泊酚（PRO）作为三线治疗，但人们对其严重不良反应（AE）表示担忧。
对于患有CRSE的成年人，没有足够的证据支持MDZ输注和PRO同样有效（U级；1项Ⅲ期研究）或PTB和PRO同样有效（U级；1项Ⅲ期研究）。对于GCSE，没有足够的证据支持PRO作为最后使用的ASM有效（U级；26项Ⅳ期研究）。
一项Ⅲ期研究发现，即使在校正年龄和SE严重程度的情况下，使用静注麻醉剂ASM也会使死亡风险相对增加3倍，感染发生率增加4倍。另一项有关静注麻醉剂ASM的Ⅲ期研究发现，患者新发残疾相对风险增加7倍，死亡风险增加9倍，感染风险增加4倍，住院时间延长1周。
但这些结果的解读需要考虑选择偏倚对结果可能的影响：接受麻醉ASM的患者可能病得更重，他们的癫痫持续状态可能更难治。优先选取哪种方案，目前尚缺乏高质量的RCT研究证据。
RSE的发病率和死亡率高于对初始治疗有反应的SE，导致医疗费用增加。当麻醉药物治疗SE超过24 h，临床发作或脑电图痫样放电仍无法终止或复发时（包括维持麻醉剂或减量过程中），定义为super-RSE。
对于super-RSE的治疗，尚处于临床探索阶段，多为小规模回顾性观察研究。可能有效的手段包括：氯胺酮（KET）麻醉、吸入性麻醉剂、电休克、免疫调节、低温、外科手术、经颅磁刺激和生酮饮食等。
KET是一种合成药物，主要作为非竞争性NMDA谷氨酸受体拮抗剂发挥作用。突触NMDA受体数量在SE期间增加，因此KET可能是RSE的一种特别有效的治疗方法。KET的副作用是短暂的分离性精神病（同时使用BDZ）和潜在的过度症状性刺激。37项早期研究表明颅内压可能升高，但最近的文献并不支持这种副作用。
目前基于专家意见的管理指南建议，治疗性昏迷（TC）存在与插管、重症监护病房（ICU）住院和麻醉副作用有关的风险。TC持续时间与住院时间延长和机械通气独立相关，TC越深，住院并发症越少，机械通气持续时间和住院时间越短。
对于较短的持续时间（＜35小时）的RSE，更深入的TC可能比当前24~48小时的指导方针更有效和安全。
临床医生应尽量使RSE患者在尽可能短的时间内接受TC治疗，同时确保有足够的昏迷深度。因此建议：权衡利弊后，谨慎使用。
小结
癫痫持续状态的三线药物如咪达唑仑、丙泊酚、戊巴比妥和高剂量苯巴比妥等可诱发医源性昏迷，需要在气管插管和机械通气支持下应用。
SE的三线用药尚缺乏高质量的RCT研究证据，需权衡利弊后，谨慎使用。
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