关键词：急性肾损伤；生物标志物；风险评估；诊断；肾脏恢复；人工智能

急性肾损伤（AKI）是临床上常见的由不同病因引起的一种综合征，主要表现为在短期内，患者肾脏功能突然锐减，出现氮质血症、水电解质酸碱紊乱，常伴有尿量减少甚至无尿。近些年来，AKI的发病率呈逐年上升，据统计22%的成人患者在住院期间要发生1次AKI，重症监护病房（ICU）内AKI发生率高达51%~57%，AKI 1、2和3期病死率分别为15.04%、27.99%和45.18%。

毋庸置疑，AKI已经成为一个全球性的公共卫生问题，给世界各国社会经济和医疗造成沉重的负担。但20%~30%的AKI是可预防的，国际肾脏病学会在2015年提出AKI防治“0 by 25”倡议，其目标为到2025年无1例患者死于可预防的AKI。AKI早期预警甄别，建立风险分层模型，适时干预，早期肾脏恢复评估，均有助于改善患者的预后。近年AKI的新型生物标志物研究也不断进展，内容涵盖生物标志物的解剖起源、生理功能、肾损伤后释放的时间、体内分布和代谢情况等方面。

本文聚焦生物标志物在AKI高危人群的筛查、早期预警、基于生物标志物的AKI诊断、早期防治新体系及肾功能恢复评估等研究现状进行综述，并对生物标志物联合人工智能等未来可能的研究方向进行展望，期许推动生物标志物导向的AKI诊疗的精准化实施。

为此，急性病质量倡议（ADQI）组织在2011年提出了基于生物标志物的AKI定义及分级诊断标准的理念。但鉴于当时循证医学证据不足，故仍一直沿用AKI的KDIGO诊断标准，但国内外学者一直致力于探索类似“肾脏肌钙蛋白”样的理想AKI生物标志物，即具有高灵敏度和特异度、测定方法简单、可重复性好，既能早期预测AKI发生、又能准确评估AKI严重程度及预后。

2.1　反映肾小球滤过功能的标志物　如sCr、尿量、血清胱抑素C（CysC）、蛋白尿、血尿、尿白蛋白、尿IgG等。

2.2　反映肾小管组织损伤的损伤性标志物　如肾损伤分子-1（KIM-1）、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、集聚蛋白C末端片段（CFA）等。

2.3　反映肾小管功能受损的功能性标志物　肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）、尿CysC、尿α1微球蛋白、尿β₂微球蛋白（β₂-MG）以及N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶等。

2.4　反映肾脏应激性损伤的标志物　如金属蛋白酶组织抑制因子2（TIMP-2）、胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGFBP-7）、Dickkopf-3（DKK3）。

2.5　其他新型标志物　如反映肾小管炎症、纤维化的标志物：尿白细胞介素-18（IL-18）、肿瘤坏死因子（TNF）、趋化因子配体14（CCL14）等。随着基因组学研究技术的不断发展，mRNA等也可作为反映肾脏损伤的标志物。此外，肾脏超声造影、肾阻力指数等参数在AKI的早期诊断中的作用也越来越被认可。

经过10余年的研究探索，新的AKI生物标志物也不断被发现，较多的随机对照试验（RCT）也已完成，更有一些生物标志物，如TIMP-2、IGFBP-7还获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，可应用于临床。故2019年，第23届ADQI共识会议专家委员会通过审查新证据，制定了AKI生物标志物在AKI风险评估、预测、预防、诊断、管理和肾脏恢复评估的共识，为AKI生物标志物的临床应用指明了方向。

下面就生物标志物在AKI防治的5R原则上的应用进行总结讨论。

3.1　AKI风险评估　目前临床上应用较广泛的AKI风险评估的生物标志物主要为尿IGFBP-7和TIMP-2，两者均属于应激性损伤标志物，主要分别通过阻断近端、远端肾小管上皮细胞的细胞周期素依赖的蛋白激酶复合体，导致G1期细胞周期阻滞，从而阻止细胞进一步分裂，造成DNA损伤。RCT研究表明[TIMP-2]×[IGFBP-7]值超过0.3（μg/L）²/1000，可有效筛选出急性肾损伤的高危人群，通过对高危人群识别，早期给予AKI防治集束化措施，可有效降低心脏大手术术后AKI的发生，减少腹部大手术后AKI患者的RRT治疗率。

目前已经发布IGFBP-7和TIMP-2临床应用共识，共识推荐将[TIMP-2]×[IGFBP-7]≤0.3（μg/L）²/1000定义为AKI低风险，0.3~2.0（μg/L）²/1000定义为AKI中风险，≥2.0（μg/L）²/1000定义为AKI高风险。而常见的反映肾小管损伤的生物标志物并不能很好地筛选AKI高危人群，不推荐临床中常规使用。

3.2　AKI早期识别、早期诊断　早在2011年ADQI就提出了基于生物标志物的AKI定义及分级诊断标准的理念，但直到2019年23届ADQI共识会议上才真正提出了具体修改建议。KDIGO标准中AKI 1期包含3个亚分期（即1S、1A和1B），1S期是指反映肾小管损伤的生物标志物阳性，但肌酐和尿量标准未达标；1A期指肌酐或尿量达标但生物标志物阴性；1B期指肌酐或尿量达标，同时生物标志物阳性。同样依据生物标志物的存在与否对AKI 2期和3期进行细分，具体拟修改的诊断标准见表2。

越来越多的研究表明各种功能性、损伤性生物标志物都有助于早期识别、诊断AKI及判断AKI的严重程度，目前在临床上使用较多的标志物包括尿液和血浆NGAL、KIM-1、L-FABP等。不同生物标志物早期诊断AKI的效能还是有差异的。一项meta分析显示尽管不同研究中NGAL的意义存在很大差异，但尿液和血浆NGAL可作为各年龄段、不同原因AKI的早期诊断标志物，在时间窗上，尿NGAL水平在AKI发生后3 h内即可被检测到升高，6~12 h达到峰值，同时也可作为评估严重程度和并发症的预后标志物。一项包含了3300例患者的meta分析显示，尿KIM-1在AKI发生24 h内明显增高，KIM-1对AKI诊断的灵敏度和特异度分别为74%和84%，但高血压、冠状动脉粥样硬化的慢性疾病病史均会影响其诊断效能。

另一项涉及7个国家的1946例患者的meta分析显示，血清成纤维细胞生长因子23（FGF23）水平预测AKI的灵敏度和特异度分别为82%和77%，诊断AKI的受试者工作特征曲线下面积（AUC）达0.86。临床实践中，可以将损伤和功能性生物标志物与临床信息相结合，以提高AKI诊断的准确性，识别不同的病理生理过程，区分AKI病因，并评估AKI的严重程度。

3.3　AKI预防及早期处置　2012年KDIGO的AKI防治指南强调了AKI的分层处置，近年来有学者提出了基于生物标志物导向的AKI预防和早期处置策略，如在欧洲和北美，临床专家在使用[TIMP-2]×[IGFBP7]检测时已经形成了共识，针对接受大手术（包括心脏手术和非心脏手术）的患者、血流动力学不稳定的患者或脓毒症患者为优先进行尿TIMP-2和IGFBP-7检测群体，对于检测结果呈阳性的患者，根据检测结果确定AKI风险等级，针对中、高风险患者，应优先处理潜在的肾毒性药物并优化液体管理。而针对低风险患者则适合“快速通道”方案。

同样，功能性生物标志物的使用也有助于优化药物剂量。如CysC对肌肉量和饮食摄入的依赖程度较低，采用CysC计算估算肾小球滤过率（GFR）比采用sCr更精确，依据此进行药物剂量调整更精准。临床实践中，建议可以通过功能性和损伤性生物标志物的组合更好地实施AKI规范化防治。

3.4　优化RRT治疗　RRT是治疗严重AKI患者有效的治疗手段，收住ICU的AKI患者中，15%~20%需要RRT治疗，有关RRT启动和停止时机迄今未达成共识。有研究报道将生物标志物与临床评估相结合，可早期识别需要接受RRT的患者，并有助于确定开始RRT的最佳时机，但也有随机临床研究显示生物标志物，如血清NGAL并不能有效预测RRT启动。Meta分析显示，不同生物标志物预测RRT需求的效能不同，如血液NGAL、sCr、CysC、尿NGAL、IL-18、CysC及[TIMP-2]×[IGFBP-7]预测RRT的AUC分别为0.76、0.76、0.77、0.72、0.67、0.72和0.86。也有研究表明通过生物标志物联合尿量可以预测RRT停止时机。目前生物标志物在优化RRT治疗中的作用尚在探索中，还有待更多的RCT研究来验证。

3.5　评估肾脏恢复　AKI发生后，约25%的患者会发展为急性肾脏病（AKD），在未来5年内约33%的患者会进展为慢性肾脏病（CKD），严重影响患者的预后和生活质量。近年来一些研究聚焦AKI生物标志物来预测和评估AKI的肾脏恢复与否。如一项针对脓毒症AKI患者的研究表明，持续AKI患者及肾功能恶化的患者中血浆脑啡肽原浓度明显升高，且先于sCr水平的升高。

一项多中心国际前瞻性观察研究（RUBY研究）表明，尿CCL14相比尿KIM-1、血浆CysC和尿NGAL，对持续性3期AKI的预测性最强，AUC达0.83，而其他指标均小于0.75。在733例接受心脏手术的患者中，术前尿液中Dickkopf-3与肌酐浓度之比>471 ng/g者90 d后持续性肾功能不全和透析依赖的风险显著增高（OR值分别为6.67和13.57）。但现有关于AKI患者肾功能恢复的生物标志物研究大多为样本量较小的回顾性研究，肾脏恢复定义不一，同时存在各个标志物的阈值标准不一等不足之处，还有待进一步研究。

下一步研究可聚焦以下层面：开展大型RCT前瞻性研究来进一步评估AKI功能性生物标志物和损伤生物标志物之间的时间过程、临界值和相互作用；进一步探索将各种有效的生物标志物结合在一起是否有助于改善AKI的病因检测和管理；可以将生物标志物检测的作用与实时肾小球滤过率测量进行比较；可以基于大数据借助人工智能来构建集临床指标、损伤和功能生物标志物为一体的预测模型，以确定启动和停止RRT的最佳时机；通过聚类分析等鉴定基于临床数据、生物标志物的AKI不同亚型，从而实现AKI的精准防治。

参考文献（略）

来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）