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作者：常州市第一人民医院 许妍洁
近年来，免疫治疗成为临床研究的热点，并在逐步改变肿瘤治疗的格局。对于普通的靶向治疗，往往有一个明确的疗效预测指标，但是到目前为止对于免疫治疗仍然没有一个准确有效的生物标志物。已进行深入研究的标志物有很多，包括程序性死亡蛋白配体1（PD-L1）表达，微卫星不稳定（MSI），错配修复缺陷（dMMR），肿瘤突变负荷（TMB）等等。
1.PD-L1表达
近年来晚期非小细胞肺癌在免疫治疗领域一枝独秀，肺癌领域的很多临床研究，都是采用PD-L1表达作为疗效预测指标的。在临床上也常常通过PD-L1表达水平来选择合适的治疗人群。目前PD-L1蛋白表达主要通过免疫组化的方法来检测。在这里有三个比较重要的概念，就是TPS、CPS和IPS（免疫细胞阳性比例分数）。
TPS是肿瘤细胞阳性比例分数（TPS），指PD-L1表达阳性的肿瘤细胞比例。
CPS是综合阳性评分（CPS），因为除了肿瘤细胞外，淋巴细胞、巨噬细胞等免疫细胞以及间质细胞也会有PD-L1的表达。
IPS就是仅将肿瘤相关的免疫细胞（淋巴细胞、巨噬细胞等）PD-L1表达情况，单独作为评价指标来区分获益人群。
那么PD-L1是不是免疫治疗的金标准呢？很显然并不是。首先，即便在PD-L1低表达的病人群体中，仍然有为数不少的有效患者，因此单纯地使用PD-L1作为生物标志物，会使很多患者错失治疗良机。其次我们可以看到，目前美国食品与药品管理局（FDA）一共批准了8种PD-1/PD-L1抑制剂，对应了5种PD-L1抗体，一共3种判读指标：TPS、CPS、IPS，对于不同癌种，判断是否是阳性的数值还分别不同。
22C3——帕博利珠单抗一线单药伴随诊断；
SP142——阿替利珠单抗一线单药伴随诊断；
28-8、SP263——PD-1和（或）PD-L1单抗的补充诊断；
SP263——帕博利珠单抗一二线、Ⅲ期患者度伐利尤单抗药物的伴随诊断、纳武利尤单抗药物二线的补充诊断。
2.错配修复基因缺陷/微卫星高度不稳定
微卫星不稳定是目前在肠癌免疫治疗领域非常有意义的一个指标。
微卫星指的是广泛分布于原核和真核生物基因组中的短的串联重复序列，微卫星不稳定性指基因组中短串联重复序列次数的增加或者减少，反映了由于错配修复基因缺陷导致的DNA复制错误。
2017年5月23日，FDA首次批准了PD-1抗体药物帕博利珠单抗（K药）用于错配修复基因缺陷/微卫星高度不稳定型实体瘤的治疗，这是首款不依照肿瘤来源，而是依照分子标志物进行区分的抗肿瘤疗法，具有里程碑式的意义。
当存在错配修复基因功能缺失时，肿瘤细胞了失去对DNA复制错误的修复能力，大量突变累积，肿瘤细胞携带的突变越多，能被患者自身免疫系统特异性识别的新生抗原就越多，免疫系统特异性杀伤肿瘤细胞的概率就越大，免疫疗法也越能起到更好的疗效。
检测MMR/MSI的方法包括PCR、二代测序以及免疫组化三种。那么它是不是一个完美的指标呢？
首先，在肠癌中，对MSI的检测主要基于5个基因位点，出现2个或2个以上就认为是微卫星高度不稳定，但是微卫星不稳定并不仅仅存在于结直肠癌中，也存在于其他恶性肿瘤，例如子宫内膜、卵巢、皮肤、脑肿瘤和上消化道肿瘤中，在这些癌种中，目前仍然缺乏统一的位点。
第二，有国外文献报道，大约有15%的散发性结直肠癌存在MSI-H，国内很多临床研究中阳性率更低，那么也就是说，在结直肠癌中仍然有高达85%的病人缺乏有效的生物标志物。
3.肿瘤突变负荷
目前，免疫学界基本上认同肿瘤的变异越多，免疫疗法的效用越好。其中代表肿瘤变异的一个重要指标就是肿瘤突变负荷。
TMB 是指特定基因组区域内体细胞非同义突变的个数，通常用每兆碱基多少个突变表示（mut/Mb），在一些早期研究中也直接以突变数量表示。TMB 可以间接反映肿瘤产生新抗原的能力和程度，预测多种免疫治疗疗效。
2014 年人们首次在黑色素瘤中发现了 TMB 和免疫治疗的疗效具有相关性，之后，几项大型的随机对照研究也陆续证实了 TMB 的疗效预测作用。基于以上结果，2018 年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南首次将 TMB 列入了非小细胞肺癌患者的免疫治疗疗效预测标志物之中。
但是同样，TMB也并不是一个最优的指标。一方面，它的疗效预测作用，在不同的瘤种中不尽相同，在不同的临床试验中也得出了相矛盾的结果；另一方面，TMB 可被很多因素影响，包括不同瘤种，内在遗传/分子因素，肿瘤微环境改变，外界致癌原，不同检测方法和不同界值都可能造成 TMB 缺乏异质性，而使之不能作为准确的反应预测因子。
4.其他指标
除此之外，国际上还有一些更新的临床研究，认为肿瘤异质性、肿瘤微环境、肿瘤发炎指数等等，都可能对免疫治疗的疗效具有预测作用。但是目前为止，这些指标还停留在临床前阶段，距离真正能应用于临床实践还有很长的路要走。
为什么免疫治疗的疗效预测相对来说更加困难呢？
这是因为免疫疗法和以往的化疗、靶向治疗不同，药物并不是直接杀伤肿瘤细胞，而是通过调动自身的免疫系统发挥效应。那么它至少在两个方面和以往的标志物不同：
首先它可能并不和特定的癌种相关，而是和患者自身的免疫系统状态相关，所以最终我们找到的这个而标志物很有可能是一个泛癌肿的，就像MSI一样；
其次，在实体瘤高度复杂的肿瘤微环境中，单一的生物标志物不能满足临床需求，它很可能是一个复合的指标，包括多个基因、多种免疫细胞等等；
在未来的探索中，我们期待能有一个更加准确、更加经济的指标，作为免疫治疗的预测标记物出现。
来源：人知肠情
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