壹生资讯-不良反应之药物性肝损伤|药学笔记

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不良反应之药物性肝损伤|药学笔记

2023-06-22作者：论坛报木易资讯

非原创

一、简介

药物性肝损伤（Drug-Induced Liver Injury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（HDS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。临床判定为DILI需满足以下条件之一：

(1)丙氨酸转氨酶(ALT)≥5倍正常值(ULN)上限；

(2)碱性磷酸酶(ALP)≥2倍ULN(特别是γ-谷氨酰转移酶(GGT)升高或排除独立性ALP升高病例的原发性骨病理后)；

(3)ALT≥3×ULN且总胆红素(TB)＞2×ULN。

根据流行病学统计发现，各地区药物引起肝损伤略有差异，如下表所示：

地区	药品	地区	药品
欧美发达地区	非甾体抗炎药(NSAIDs)【主因】	国内	TCM(23%)、抗感染药(17.6%)
抗感染药	抗肿瘤药(15%)、激素类药物(14%)
草药	心血管药(10%)、NSAIDs(8.7%)
HDS	免疫抑制剂(4.7%)、镇静和神经精神药物(2.6%),其他

药物性肝损伤影响因素较多，发生机制复杂，往往是多种影响因素先后或共同作用的结果，但炎症和药物暴露的相互作用是DILI发病机制的重要假说之一，其过程包括药物及其代谢产物导致的“上游”事件以及肝脏靶细胞损伤通路和保护通路失衡构成的“下游”事件。但由于造成DILI的个体因素、药物因素和环境因素差异，同一种药物导致的肝损伤结果也会不同，不同药物也可导致同一类型肝损伤，临床上需要对检查结果进行评估分析，才能得出最终结论。

二、DILI分类

临床上，可将DILI分为以下几类：

1. 按照发生机制分类：固有性肝损伤（直接肝损伤）和特异质性肝损伤

前者是药物或其代谢产物直接对肝脏细胞造成损害；而后者可能与肝药酶的基因多态性、自身性免疫应答以及外源性炎症有关，如人类白细胞抗原(HLA)与阿莫西林-克拉维酸造成的肝损伤密切相关。

固有型 DILI	特异质性DILI
可预测性	具有不可预测性
与药物剂量密切相关	与药物剂量常无相关性
固有药物	多种药物可引起DILI
个体差异不显著	个体差异显著
已相对少见	现临床上较为常见
潜伏期短	免疫特异质性DILI（超敏性）起病较快（用药后1～6周）；遗传特异质性DILI和药物诱发的自身免疫性损伤发生缓慢
-	动物实验难以复制，临床表现多样化

2.按病程分类：急性肝损伤和慢性肝损伤

急性DILI发病3个月后约42%的患者仍存在肝脏生化指标异常，随访1年约有17%的患者仍存在肝生化指标异常。慢性DILI发生6个月后，血清肝功能指标仍持续异常，存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。在临床上，急性DILI占绝大多数，其中6%～20%可发展为慢性。

急性 DILI特点	慢性 DILI特点
潜伏期差异大，短至1到数日，长达数月	较长
部分患者有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状，淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等。少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤。病情严重者可出现肝衰竭(ALF)或亚急性肝衰竭（SALF）	临床表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、自身免疫性肝炎样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征（VBDS）等；少数患者还可出现肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病(SOS/VOD)及肝脏肿瘤等，SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等表现
通常无特异性，仅有血清中肝脏生化指标不同程度的升高。发病3个月后约42%的患者仍存在肝脏生化指标异常指标不同程度的升高	DILI发生6个月后，血清ALT、AST、ALP仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据

3.基于受损靶细胞类型分类：肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型。

该类型肝损伤通过R值进行分类，R值定义为血清ALT/ULN除以血清ALP/ULN。R值≥5为肝细胞性损伤，≤2为胆汁淤积性损伤，2＜R＜5为混合性损伤。某些药物具有明显的损伤模式，如对乙酰氨基酚、异烟肼、双氯芬酸可引起肝细胞损伤，雄激素类固醇、卡托普利、红霉素、氯西林可引起胆汁沉积损伤，而苯妥英、磺胺类药物和依那普利可引起混合性损伤。

肝细胞损伤型	胆汁淤积型	混合型和肝血管损伤型
ALT≥3ULN且R≥5	ALP≥2ULN且R≤2	ALT≥3ULN，ALP≥2ULN，且2＜R＜5

三、DILI的治疗

1.DILI一般治疗原则：

(1)及时诊断；

(2)通过诊断识别致病因素；

(3)在不可逆肝损害之前及时停药，大多数DILI在停药后无积极治疗即可自行恢复。

2.药物治疗：

根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗，目前无证据显示2种或以上抗炎保肝药物对DILI有更好的疗效，因此尚不推荐2种或以上抗炎保肝药物联用。

N-乙酰半胱氨酸	对成人药物性肝衰竭(DILI-ALF)或SALF早期，视病情可按50～150 mg/(kg·d)静脉给药，疗程至少3d；对于儿童药物性ALF/SALF，暂不推荐使用
糖皮质激素	宜用于治疗免疫机制介导的DILI。伴有自身免疫特征的AIH样DILI(AL-DILI)多对糖皮质激素治疗应答良好，且在停用糖皮质激素后不易复发
异甘草酸镁	治疗ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型DILI
双环醇/甘草酸二铵肠溶胶囊/复方甘草酸苷	轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较重者
水飞蓟素	轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI中炎症较轻者
熊去氧胆酸/ 腺苷蛋氨酸	可改善与某些抗微生物药物、类固醇耐药免疫检查点抑制剂、合成代谢类固醇以及其他药物相关的胆汁淤积性DILI
消胆胺	治疗来氟米特或特氟米特诱导的严重型DILI。消胆胺干扰来氟米特及其代谢物的肠肝循环，从而加速其消除。疗程为每日3次，每次8g，连续使用11天
左旋肉碱	是丙戊酸引起的肝毒性、急性过量或治疗剂量下丙戊酸引起的高氨血症脑病的解毒剂