病例分析

70岁老年女性，主诉间断口干十年余，血糖控制不佳1月。

现病史：患者10年前起病，表现为口干、多饮、易疲劳，空腹血糖达16 mmol/L左右，诊断为2型糖尿病，最初使用二甲双胍和阿卡波糖双联口服药治疗。3年前，因口服药血糖控制不佳，每日一次甘精胰岛素治疗，后因血糖未达标住院。住院时查C肽1.3 ng/mL，考虑胰岛β细胞功能较差，遂换用门冬30胰岛素联合二甲双胍、阿卡波糖，血糖控制达标。评估患者存在大血管并发症，如下肢动脉粥样硬化、颈动脉狭窄，以及糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病，但眼底检查及尿微量白蛋白检测未见异常。出院后维持门冬30胰岛素每日两次联合口服降糖药，后为简化治疗停用阿卡波糖。

本次就诊前，治疗方案为门冬30胰岛素早餐前16单位、晚餐前15单位皮下注射，联合二甲双胍每日两次、每次0.5克口服。近期患者血糖监测不规律。此次门诊查静脉血糖16.3 mmol/L，糖化血红蛋白9.1%，提示近三个月血糖控制不佳且呈上升趋势，为更好控制血糖收治入院。

既往史：患者既往诊断有高血压、高脂血症、高尿酸血症、胃息肉、子宫肌瘤、甲状腺结节等多种疾病。3年前住院时发现口干、雷诺现象、多发龋齿，经检查自身抗体谱，抗核抗体（ANA）、抗SSA/SSB抗体、抗Ro - 52抗体阳性，诊断为未分化结缔组织病，予羟氯喹治疗但未规律用药。1年前诊断慢性萎缩性胃炎，考虑自身免疫性病因。

个人史及家族史：无特殊。

入院检查

体格检查：生命体征平稳，收缩压轻度升高，BMI为25.36 kg/m²，超重，多发龋齿，虽有下肢动脉粥样硬化和颈动脉狭窄病史，但足部血运良好，周围神经查体正常。

入院诊断

（1）2型糖尿病（2）糖尿病大血管病变（3）高血压病（4）高脂血症（5）慢性萎缩性胃炎（自身免疫性）（6）未分化结缔组织病。

糖尿病诊疗的基本诊治流程与思路

1、糖尿病诊断

依据WHO诊断标准，患者有口干症状，多次血糖异常，空腹血糖≥7.0 mmol/L，餐后血糖达16.0 mmol/L，糖化血红蛋白升高，可以确诊为糖尿病。

2、糖尿病分型

糖尿病可分为1型、2型、妊娠期及特殊类型糖尿病。该病例结合患者临床特征，如中老年起病、无酮症、无胰岛素绝对缺乏表现及3年前C肽水平，初步确诊为2型糖尿病。

3、评估糖尿病并发症

糖尿病并发症方面，两次住院评估均显示仅有双下肢大血管病变。

4、评估胰岛素β细胞内分泌功能：胰岛素与C肽

体内1mol胰岛素原经酶切割形成等摩尔数的胰岛素和C肽，外源胰岛素及胰岛素类似物则不会经历这一过程。C肽是内源胰岛素分泌能力的特异性标志。

不同胰岛素检测方法对不同类型胰岛素存在干扰，该患者使用的门冬30胰岛素对其内源性胰岛素水平检测无明显干扰。但该患者入院前检测胰岛素高达577 pmol/L，远超参考值，C肽仅轻度升高，住院复查空腹及餐后胰岛素仍持续异常升高，餐后增幅不足20%，提示β细胞功能异常，且胰岛素与C肽检测数值出现反常。

胰岛素与C肽数值反常的原因探究

·外源胰岛素注射过多？

患者全天30 U胰岛素注射量接近生理需要量，不会使胰岛素升高二十多倍，排除外源胰岛素注射过多。

·胰岛素抵抗？

胰岛素抵抗时内源性胰岛素分泌量应增多，C肽升高程度应与胰岛素类似，排除胰岛素抵抗。

·抗胰岛素抗体？

患者多次检查显示胰岛素自身抗体IgG亚型定量大于检测上限，北京大学第一医院胰岛素自身抗体定性检测阳性，外送放射免疫分析法检测也显示阳性或显著升高。结合患者自身免疫性疾病表现，判断其糖尿病和高胰岛素血症与胰岛素自身抗体有关。

胰岛素自身抗体是一种可逆性结合胰岛素，使其变为无生物活性复合物的免疫球蛋白，会延长胰岛素半衰期，导致体内大量无活性胰岛素堆积，引发高血糖。但因其不结合C肽，所以C肽检测不受影响。而且这种结合可逆，一旦解离，大量胰岛素恢复活性，可能导致低血糖，所以患者可出现高血糖、低血糖或血糖高低交替表现。

胰岛素自身抗体综合征相关疾病分为胰岛素自身免疫综合征（IAS）和外源性胰岛素抗体综合征（EIAS）。IAS由自身免疫系统产生抗体，通常未使用外源性胰岛素或抗体非因注射产生；EIAS由外源性胰岛素引发机体产生抗体。两者在病因、临床表现、抗体特性上存在差异。

该患者无保钾药物使用史及近期感染史，虽有自身免疫性疾病但处于静止期且无低血糖临床表现，符合高亲合力抗体特征，但胰岛素水平与典型IAS患者相比不算特别高。综合分析，该患者外源性胰岛素抗体综合征（EIAS）可能性大。

病例启示

1、病例特点

（1）2型糖尿病病史长的老年女性，口服降糖药联合胰岛素治疗。

（2）近期血糖波动升高，控制不佳。

（3）有糖尿病大血管并发症和高血压、脂代谢紊乱等代谢合并症。

本病例中，患者入院后停用31 U门冬胰岛素，未出现血糖骤升，给予二甲双胍、阿卡波糖、恩格列净口服治疗，血糖整体偏高且波动大，后加用GLP-1受体激动剂控制空腹血糖，经四联药物治疗，患者空腹血糖逐渐降至正常，住院两周后出院时血糖控制达标。后续随访需监测血糖及胰岛素抗体水平，同时患者合并的自身免疫性疾病需规律随访治疗。

2、胰岛素自身免疫综合征的诊断及治疗策略

（1）诊断策略

1）识别临床预警信号：当胰岛素治疗患者出现：胰岛素剂量增加但血糖反而升高（胰岛素抵抗）；无明确诱因的高低血糖交替（尤其是低血糖发作时段与胰岛素作用峰期不匹配）；胰岛β细胞功能评估尚可，但血糖波动无法用常规因素解释。

2）关键实验室检测：检测C肽的同时，也应当同时检测胰岛素，有助于识别EIAS。必要时可完善相关抗体检查。

（2）治疗策略

针对胰岛素自身免疫综合征，治疗首要措施是停用外源性胰岛素，若患者血糖无法控制，可换用抗体不易结合的胰岛素类似物，如患者使用门冬胰岛素产生抗体后，可换用赖脯胰岛素，必要时可穿插使用人胰岛素或采用新型胰岛素类似物交替策略。同时，饮食管理也很重要，应少食多餐，均匀分配碳水化合物摄入，减少餐后血糖峰值，降低胰岛素分泌刺激。还可使用非胰岛素途径降糖药物，如α-糖苷酶抑制剂。对于难治病例，可参考高丙种球蛋白血症治疗方案，但这些治疗风险较高。