中国医学科学院阜外医院  叶蕴青  张而立  吴永健

8月29日-9月1日，2020欧洲心脏病学会年会（ESC2020）在线上召开。会议Hot Line2专场公布了备受关注的POPULAR TAVI队列A研究结果。中国医学论坛报特邀中国医学科学院阜外医院吴永健教授团队解读本研究。

中国医学科学院阜外医院  吴永健教授

根据目前指南推荐，如果TAVI患者不存在房颤等需要长期抗栓治疗的合并症时，建议术后采用阿司匹林和氯吡格雷的双联抗血小板治疗3~6个月以减少血栓栓塞事件。

既往FRANCE-2注册研究结果表明，TAVI术后单用阿司匹林在减少出血时间方面优于阿司匹林联合氯吡格雷，而且两种方案的心梗和脑卒中发生率无明显差异，提示TAVI术后或可选择单药抗血小板治疗方案。但由于缺乏RCT研究，对于无长期抗凝指征的TAVI患者的最佳抗栓治疗策略目前仍然存在一定争议。

POPULAR TAVI研究是一项前瞻性随机、对照、开放标签的多中心临床试验，旨在检验TAVI术后单用阿司匹林或口服抗凝治疗比联合氯吡格雷3个月更安全，且不影响临床获益的假设。该研究分为队列A（Cohort A：阿司匹林单药对阿司匹林+氯吡格雷3个月）和队列B（Cohort B：OAC单药对OAC+氯吡格雷3个月）。

8月30日，在欧洲心脏病学会（ESC）2020的Hot Line 2专场，POPULAR TAVI Cohort A的1年随访研究结果首次发布，并在《新英格兰医学杂志》NEJM杂志同步发表。该研究结果为无长期口服抗凝适应证的TAVI患者的最佳抗栓策略提供了重要依据。

研究背景

经导管主动脉瓣植入术（TAVI）用于有症状的严重主动脉瓣狭窄患者，但手术并发症发生率仍然较高，尤其是出血及栓塞风险。根据最新研究报道，TAVI术后1年内大出血/致死性出血发生率为3%~15% ，卒中发生率为1%~12%。

目前的专家共识和临床指南，基于有限的队列研究和荟萃分析结果，建议无长期抗凝适应证的TAVI患者，在术后3~6个月内联合应用阿司匹林+氯吡格雷，以减少血栓栓塞相关并发症风险。

然而，TVAI术后双联抗血小板治疗的出血风险和总体获益的评估目前还缺乏RCT研究来证实。

研究假设

对于无抗凝适应证的TAVI患者，在术后3个月内使用阿司匹林的单药抗血小板方案在出血发生率方面优于阿司匹林和氯吡格雷的双联抗血小板方案，在临床净获益复合终点（心血管死亡、卒中、心梗、非操作相关出血）、有效性复合终点（心血管死亡、缺血性卒中、心梗）方面，单药方案不劣于双联策略。

研究设计

该研究是一项研究者发起的、开放标签、随机对照、临床终点委员会（clinical endpoint committee，CEC）第三方盲法临床研究。

对于无长期抗凝适应证的TAVI患者，在术前以1：1随机分配到阿司匹林单药组（A）和阿司匹林和氯吡格雷联合治疗组（A+C）。

研究的两个主要终点分别是12个月时发生的所有出血（根据VARC-2定义）和非操作相关的出血（因为非操作相关的出血是根据BARC4定义，所以大部分术后穿刺部位的出血都被判定为了非操作相关的）。

研究设定了两个次要终点：次要终点1是临床净获益终点，是指包括心血管死亡、非操作相关出血、脑卒中（包括出血及缺血）、心梗的复合终点。次要终点2是有效性终点，是指包括心血管死亡、缺血性脑卒中、心梗的复合终点。

研究主要终点设定为优效性检验（力度80%，alpha 0.05 ）。两个次要终点预设均为非劣效检验（非劣效性边界：7.5% ）。

随访时间为术后30天、6个月、12个月。

研究结果

该研究在2013年12月至2019年3月期间共纳入690例患者，随机分配至阿司匹林单药组（A）或阿司匹林和氯吡格雷联合治疗组（A+C）。其中，有25人从研究中被剔除，未参与最后的统计分析。最终有665例患者进入了意向性分析，其中331例患者采用阿司匹林单药方案，334例患者采用阿司匹林+3个月氯吡格雷双联方案。

在331例单药治疗组（A）中，有50例（15.1%）发生了任何原因的出血事件，而在334例双联治疗组（A+C）里，有89例（26.6%）发生了出血事件（RR 0.57；95% CI，0.42~0.77；P=0.001）。在非操作相关的出血方面，两组的事件发生率分别为50/331（15.1%）和83/334（24.9%），RR 0.61；95% CI，0.44~0.83；P=0.005。

所以，对于研究主要终点，所有出血和非操作相关的出血，单抗凝组比联用治疗组显示出了优势。

次要终点1：也就是临床净获益终点，是指包括心血管死亡、非操作相关出血、脑卒中（包括出血及缺血）、心梗的复合终点。在单药治疗组（A）和双联治疗组（A+C）的发生率分别为76/331（23.0%）和104/334（31.1%）(差异 −8.2 %； 非劣效性95% CI：−14.9 ~−1.5，P<0.001; RR, 0.74; 优效性95% CI ：0.57~0.95，P=0.04) 。也就是说，对于临床净获益终点，阿司匹林单药明显优于阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗。

次要终点2：也就是有效性终点，是指是指包括心血管死亡、缺血性脑卒中、心梗的复合终点。在单抗凝组和联用组发生率分别为32/331（9.7%）和33/334（9.9%）(差异：−0.2%；非劣效性95% CI ：−4.7~4.3，P=0.004；RR, 0.98；优效性95% CI ：0.62~1.55，P=0.93) 。也就是说，在有效性复合性终点，单抗凝组非劣于联用组。 

研究结论

在没有长期口服抗凝适应证的TAVI患者中，与阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板治疗策略相比，阿司匹林单药治疗，不但可以显著减少术后1个月、1年内出血事件的发生（包括大出血、致死性出血或致残性出血），同时不会增加血栓栓塞事件。

TAVI抗栓研究专家解读及述评

TAVI术后抗栓策略始终存在争议。TAVI抗栓领域的RCT研究非常有限。根据目前指南推荐，对于没有长期抗凝适应证的TAVI患者，术后建议在阿司匹林应用基础上给予3~6个月氯吡格雷口服（Ⅱa，C），对于有长期抗凝适应证的人群，推荐给予VKA抗凝治疗（Ⅰ，C）。这一推荐大多是基于专家共识和小规模RCT或观察性研究的结果。

目前专家共识中对于3~6个月双联抗血小板的推荐，是基于TAVI人工瓣的金属瓣架体完全内皮化的时间大概需要3个月。既往研究也发现TAVI术后3个月内脑卒中发生率较高，3个月后其发生率则恢复到了普通人群的水平。

强化抗血小板策略带来的副作用就是导致出血的明显增加。多项研究证明，TAVI术后1年大出血或危及生命出血的发生率高达15%。真实世界研究也发现，各个TAVI中心的抗栓策略也是五花八门，并未遵循指南的推荐执行。所以在TAVI抗栓领域是亟需强有力的研究来指导规范抗栓治疗策略的。

POPULAR-TAVI正是这样一项关于TAVI抗栓策略的RCT研究，它一共设计了两个队列：队列A，对于无长期抗凝适应证TAVI患者，对比单用阿司匹林与阿司匹林联用氯吡格雷的RCT研究；队列B，对于有长期抗凝适应证TAVI患者，对比单用OAC与OAC联合氯吡格雷的RCT研究。

在此次队列A研究结果发表之前，今年3月第69届美国心脏病学会科学年会/2020年世界心脏病学大会（ACC.20/WCC）上，发表了队列B的研究结果：在有长期口服抗凝适应证的TAVI患者中，与OAC+氯吡格雷治疗策略相比，单用OAC治疗，可以减少术后1个月、1年内的出血事件的发生（包括大出血、致死性出血、或致残性出血），同时不增加血栓事件，研究结果也发表在了4月的《新英格兰医学杂志》，本次队列A研究结果也再次在《新英格兰医学杂志》发表。

POPULAR-TAVI队列A研究结果表明，对于无长期抗凝适应证的TAVI患者，与阿司匹林+3个月氯吡格雷相比，单用阿司匹林在减少所有出血、血栓与出血的复合终点都明显更优。在血栓栓塞的复合终点方面，单用阿司匹林也不劣于联用组。这和2017年发表在《美国心脏病学会杂志》（JACC）的ARTE研究（对比阿司匹林与阿司匹林联合氯吡格雷对于球囊扩张式TAVR术后的抗栓策略研究）结果是一致的。

仔细分析本研究结果，我们还可以发现：

所以TAVI术后采用强化双联的抗血小板策略，引起的大出血及脑出血发生率增高需要引起我们的警惕。在实际临床中，能单用的情况下就尽量采用单联抗血小板策略。

事实上，在解读POPULAR TAVI研究时我们也注意到该研究存在较多局限性：