原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的75%~85%，严重威胁我国人民的生命和健康。HCC根治性切除术后的长期预后不能令人满意，对于术后辅助治疗目前尚缺乏标准方案。

近期，由四川大学华西医院文天夫教授牵头开展的一项回顾性研究（TIPS研究）结果显示，免疫调节剂胸腺肽α1（胸腺法新）治疗可以提高HBV相关孤立性HCC根治性切除术后的生存率。研究结果发表于Medicine杂志，引发学界关注。为此，本报特邀文天夫教授，介绍该项研究的开展背景，解读研究结果对于临床实践的启发，并就免疫调节剂在肿瘤免疫治疗浪潮中的未来前景发表独到看法。

教授

文天夫

主任医师  博士生导师  医学博士

华西医院肝脏外科肝脏移植中心主任

华西医院生物医学伦理委员会委员

中国医师协会肝癌专业委员会副主任委员

中国抗癌协会肝癌专业委员会副主任委员

中国医促会肝胆疾病分会副主任委员

中国医师协会外科医师分会常委

中华预防医学会肝胆胰疾病防控专业委员会常委

中国医师协会外科医师分会肝脏外科医师委员会副主任委员

中华外科学分会脾-门脉高压学组委员

四川省肿瘤学会肝癌专业委员会主任委员

四川省医促会肝胆外科专业委员会主任委员

四川省学术技术带头人

四川省医师协会器官移植分会前会长

四川省抗癌协会肝癌专业委员会前主任委员

文天夫教授：纵观目前全球肝癌患者的生存情况，北美等国的肝癌5年生存率为15%~19%，日本可达到50%左右，而在我国仅为12.1%。为了提升我国肝癌患者的5年生存率，缩短与欧美、日本等国的差距，我国学者还有很多工作要做。

数据显示，肝癌切除术后5年肿瘤复发转移率高达40%~70%，降低术后复发率是提高整体疗效的关键之一。然而，目前尚无全球公认的肝癌术后辅助治疗方案，临床一直在探索可以改善患者预后的术后辅助治疗方案。在我国，有复发高危因素的患者术后TACE辅助治疗应用广泛，逐渐受到学界的认可。近几年，随着靶向治疗、免疫治疗等创新疗法的显著进展，针对新方案的探索方兴未艾，并已有研究取得了出色数据，受到领域内学者的关注。期待此类探索能够早日获得高级别循证证据，进而纳入指南，改变临床实践。

文天夫教授：降低肝癌术后复发是团队多年来的重点研究方向之一。胸腺法新作为免疫调节剂，在既往多项研究中显示出可降低高危患者复发风险、延长患者生存的应用潜力。

本次发表的研究是一项单中心、回顾性研究，分析了胸腺肽α1对于肝癌根治性切除术后生存率的影响。共入组468例根治性切除术的HBV相关孤立性HCC患者，其中228例为Tα1辅助治疗组，240例为不接受Tα1辅助治疗组。

为了尽量降低混杂因素对选择偏倚的影响，研究选择了倾向评分匹配法以平衡基线差异，模拟随机分组。所有患者在术后1个月、术后2年内每3个月，随后每6个月进行一次随访监测。中位随访时间为60.0个月。

研究结果显示，无论是在整体队列还是倾向匹配队列，相较于对照组，接受Tα1治疗患者的OS和RFS均显著优于未接受Tα1治疗的患者。进一步分析发现，Tα1治疗可以改变中性粒细胞与淋巴细胞的比值，对于NLR的动态变化产生影响。无论是在整体队列还是倾向匹配队列，在1、3、6个月，Tα1组ΔNLR降低的患者百分比均显著高于对照组。这显示出胸腺法新对于机体免疫应答的改善，可能也是其提升患者生存获益的原因所在。

总的来说，孤立性HBV相关HCC根治性切除术后，Tα1辅助治疗可显著提高患者免疫功能，降低ΔNLR水平，显著改善患者的OS与RFS。

肝脏有两套血液供应系统，即肝动脉和门静脉系统，其中门静脉供血约占总体血供的75%，肝动脉约占25%，二者共同支持着肝脏的正常运转。以TACE为例，当人体发生肝癌后，仅针对动脉的TACE治疗在疗效可观的基础上，并不会对肝功能和其营养供应产生太大影响，因此TACE仍是许多临床医生的治疗优选。另外，目前国内外相关指南均表明，肝癌Ⅰb到Ⅲb期患者可应用介入治疗，这也在一定程度上肯定了介入在肝癌整体治疗中的重要地位。

同时，在此背景下的介入应用挑战也是临床医生不容忽视的问题：其一，彻底栓塞难以达成，特别是对于体积较大肝癌；其二，肿瘤栓塞后仍有较高复发风险。由于局部治疗在肝癌中的治疗地位举足轻重，因此稍有不慎，就有可能影响患者的生存时间。这就要求临床医生需对自身严格要求，在掌握精湛专业技术的同时，针对患者个体化特点选择适宜的精准治疗方案。当然，随着多种全身治疗手段的问世（如免疫和靶向治疗）与综合治疗的日渐流行，处于肝癌“王道”地位的联合治疗策略也将发挥取长补短的应用优势。对于具有高危复发风险的局部治疗患者，我们要意识到全身治疗的重要性并及早应用，从而整体减少肿瘤病灶残留，并降低复发率。

如何将不能手术切除的肝癌转变为可手术切除，是提高肝癌治疗效果的重要手段，也是近年肝癌临床研究领域的热点。首先需要厘清一个概念，什么叫转化治疗？即通过局部或者全身治疗等手段，将不可切除的中晚期肝癌转化为可手术切除，或者通过相关治疗手段将姑息性切除转变为根治性切除，最终让中晚期肝癌获得长期生存甚至达到根治的治疗。

中晚期肝癌的新辅助和转化治疗

文天夫教授介绍道，早期曾有证据提示TACE治疗未能改善肝癌手术切除患者预后，近年国外有关研究得到相反的结论，认为TACE作为新辅助治疗对于改善手术预后有一定的效果，这一点目前尚未达成共识。另外，2019年底上海东方肝胆外科医院程树群教授发表文章提示，对于合并门静脉癌栓（PVTT）的中晚期肝癌患者，新辅助放疗联合手术切除相比单独手术切除可改善预后，同样处于早期的探索阶段。

中国是乙肝大国，大部分肝癌患者合并基础肝功能不全，有专家提出经过积极的抗病毒治疗和保肝治疗，或许可使肝功能逐步恢复从而达到手术切除标准。此外，在肿瘤分期较晚或体积较大的情况下，直接手术切除往往预后不佳，既往通常采取TACE联合靶向治疗，随着国内肝癌领域首个获批的PD-1单抗卡瑞利珠单抗正式上市，药物转化治疗又新增了一种可用的手段。

剩余肝体积不足

剩余肝体积不够的情况下，可经门静脉栓塞（PVE）或门静脉结扎（PVL）主瘤所在半肝，使剩余肝脏代偿性增生后再切除肿瘤；对于预期剩余肝脏体积占标准肝体积不足30%～40%的患者，可采取联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（ALPPS）。对于此类患者，虽然并未改变肿瘤的分期，但是将不能切除的肝癌转变为可切除或者将姑息性切除转化为根治性切除，降低围手术期死亡率并提高患者远期生存率，与降期治疗策略契合，也属于转化治疗的范畴。

值得一提的是，肝静脉系统栓堵术（LVD）是一种诱导肝脏再生的微创手术新理念，通过介入微创的方式同时栓塞右支门静脉和封堵右肝静脉。2019年四川大学华西医院肝脏外科团队完成国内首例LVD诱导下的第二阶段根治性肝癌切除术，迄今先后成功开展3例，促使肝增生效果接近于ALPPS，研究成果已在线发表在《中国普外基础与临床杂志》。

总而言之，肝癌转化切除的方式林林总总，然而大多在早期探索阶段，具体某一手段的确切疗效尚缺乏高质量的循证研究依据，未来仍然有待肝癌多学科诊疗（MDT）团队开展大量的研究工作。

华西医院在几年前已经将肝胆外科进行了细分，保证临床医生能够更专注于某一领域。肝癌的治疗本身就体现了MDT的理念。近年来，很多肝癌患者也因MDT讨论获得了更好的治疗，尤其是病情更为复杂的患者。总结起来，MDT模式能够使患者获益，主要源于以下几方面。

第一，多学科联合。肝癌的发生、发展到复发转移，其机制是非常复杂的，目前为止，很多细节尚不清晰。欲更好管理肝癌，对患者的管理需贯穿术前、术中、术后甚至更长时间。在此过程中，MDT的价值可以得到很好体现，这也是MDT模式最重要的体现，即多学科联合。比如在诊断、预测的时候，就可以与放射科结合，通过影像学观察患者病灶边缘是否光滑，是否可能合并微血管侵犯（mVI）；在术后的全身治疗过程中，如何合理使用靶向药物进行治疗就需要肿瘤科专家的建议。

第二，全程管理。全程管理应从患者术前状况的评估，到术后随访。通过提前评估和及时发现，能够更好控制患者复发情况，改善患者预后。

第三，规范化。从术前即开始，强调至少进行两种影像学检查。尤其对于肿瘤小于两公分、甲胎蛋白正常值范围内的患者，为防止多中心病灶、合并mVI的疏漏，更加要两种检查方式一起进行诊断。因此，在手术过程中，我们还设立了术中超声评估，邀请超声科医生帮忙进行诊断。术中的规范则指，术中发现了其他病灶也要进行处理，避免残留。

第四，肝癌复发分为近期复发和远期复发，针对两种复发模式，华西医院MDT团队制定了相应的治疗流程图。根据复发模式进行治疗是在国际上被首次提出，也是华西医院MDT的又一亮点。（本文由文天夫教授审校）