目前，针对人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者的治疗主要依靠抗反转录病毒疗法（ART），虽然ART能有效抑制病毒复制，使感染者体内的病毒控制在无法检测的水平，显著延长了他们的寿命，但无法完全消除HIV，感染者的体内仍然存在病毒储存库。

另外，HIV具有高变异率的特点，常常能够逃避免疫系统的追杀，这也是无法根除HIV的主要障碍。然而，潜伏的HIV可能与慢性炎症有关，会诱发诸如心血管疾病，糖尿病和恶性肿瘤疾病等。到目前为止，HIV感染没有治愈的特效药，患者需终身服用药物来抑制病毒复制。因此，找到彻底消除HIV的药物，是全世界研究者们都在努力的事。

近日，来自华盛顿大学医学院Shan Liang领衔的研究团队在《科学》杂志上发表重要研究成果。他们发现，原来人的细胞中有一个HIV-1感染的“警报器”——CARD8，它作为炎性小体感受器，可识别具有活性的HIV-1蛋白酶，启动由其介导的程序性细胞死亡，以此来清除感染HIV-1的细胞。

HIV-1蛋白酶是病毒复制过程中关键酶之一，它的活化能使HIV-1变成具有感染性的成熟病毒，通过抑制它，可阻止病毒复制。因此，HIV-1蛋白酶是治疗HIV-1感染的靶点之一。而此次研究不同于以往“阻止复制”的治疗策略，而是通过提前活化细胞内的HIV-1蛋白酶，从而启动细胞程序性死亡，直接杀死感染细胞。

那研究团队是如何发现CARD8这一“报警器”的呢？我们知道，在大多数情况下，机体通过细胞内受体识别不同危险的刺激信号，从而引起抗感染的级联反应。其中， NLRP1是能形成炎症小体的受体，其含有未知功能的FIIND结构域和CARD结构域，因涉及的信号通路与许多疾病都息息相关，是被众多科学家研究的对象。

研究发现，小鼠中NLRP1b N端，能被炭疽芽孢杆菌致死因子蛋白切割，之后引起炎症小体组装和激活Caspase-1（CASP1）下游信号，使细胞发生程序性死亡。而人的CARD8与鼠的NLRP1结构相似，且CARD8具有在淋巴组织中高表达的特点，与CD4+T细胞和巨噬细胞的炎性体活化有关。

这表明在淋巴组织中，CARD8作为炎性小体感受器可有效发挥作用，而CD4T细胞是HIV-1感染的关键细胞。研究人员据此猜测，CARD8炎性小体可能是一个HIV-1感染的“警报器”，可触发感染细胞的死亡。

为了验证这一猜测，他们开展了一系列实验。首先，他们构建了用HIV-1感染表达CARD8的人肾上皮细胞（HEK293T），发现CARD8的N端被HIV-1蛋白酶切割了两次，而在感染突变的HIV-1细胞中（HIV-1蛋白酶无活性），CARD8的N端则无法被切割。研究者认为，CARD8是无法检测没有活性的HIV-1蛋白酶的。

通常情况下，被感染细胞中的HIV-1为了更好地潜伏，都会使蛋白酶不具活性，只有离开受感染的细胞后，HIV-1蛋白酶才会活化，这也就意味着HIV-1蛋白酶不仅逃过了细胞内CARD8的监测，还开始繁衍自己的后代了。那如果能在感染细胞内活化蛋白酶，就能拆穿HIV-1的诡计，靶向消灭它。

幸运的是，在2006年有报道称，临床上治疗感染HIV的非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI）药物，如利匹韦林(RPV)和依非韦伦(EFV)，可增强细胞内Gag-Pol多蛋白二聚作用，引起潜伏的HIV-1蛋白酶活化[8]。

根据这一思路，研究者用RPV处理了被HIV-1感染的含有CASP1和促IL-1β表达的质粒的HEK293T细胞，促炎因子IL-1β能正常分泌，它是引起免疫反应和细胞焦亡的关键分子。但加入蛋白酶抑制剂洛匹那韦 (LPV)或敲除CARD8后，这种现象被阻断了。这些结果证明，在RPV作用下，HIV-1蛋白酶被活化后切割CARD8 N端，诱导IL-1β的分泌。

那NNRTI在人免疫细胞中是否也与HEK293T细胞中一样，能够通过激活HIV-1蛋白酶，引发CARD8警报呢？CARD8警报“响起”后，这类感染细胞又能否死亡？如果能成功的话，那就意味着人类有可能清除潜在的HIV-1。

确实有研究发现，NNRTI可引起存在潜伏HIV-1的CD4+ T细胞的死亡，但是其中的机制还不清楚[9-11]。基于综上研究，他们猜想感染细胞的死亡是由NNRTI活化HIV-1蛋白酶引起的，并通过CARD8炎性小体感受器激活CASP1，从而发生细胞死亡。

因此，研究团队用HIV-1感染人扁桃体组织中的原代CD4+ T细胞以及血液中单核细胞来源的巨噬细胞（MDM），从不同角度证明了自己的猜测：

首先，用EFV、RPV、LPV或组合的方式处理感染的MDM，结果显示，HIV-1蛋白酶活化会引发细胞死亡，并且细胞杀伤效果随时间增加而加强，而LPV能够抑制这一现象的发生。与此同时，他们还检测了与CASP1激活启动细胞死亡程序的关键因子IL-1β、p10和p20，结果显示，RPV成功激活了CASP1介导的程序性细胞死亡。相似的结果也出现在CD4+ T细胞中。

随后，在两类细胞中分别采用加入CASP1抑制剂、蛋白酶抑制剂以及敲除CARD8或敲除CASP1的方法，都同样出现了抑制IL-1β分泌及减少细胞杀伤的现象，证明了其推测。

结合之前的结果，研究团队将该方法用于临床感染的病人中。他们从接受ART的八位感染者体内获得血液CD4+ T细胞，用EFV和RPV处理后，发现所有患者体内感染HIV-1的细胞都显著减少了，并且有三名患者没有检测到病毒，证明了该机制清除了大部分潜在的HIV-1。

研究团队还证明了，在一些主要的HIV-1亚型中，该机制都可触发感染细胞的死亡，包括北美，欧洲，非洲和亚洲常见的菌株。说明了该机制的普适性，对HIV-1的治疗策略具有直接的影响。

总的来说，该机制在一定程度上解决了HIV-1因高变异率而逃过免疫系统追杀的问题。免疫系统就像一位狙击手，在NNRTI的帮助下，无论HIV-1突变程度如何，都可通过识别活化的HIV-1蛋白酶，而迅速击杀。

该研究提示我们在治疗患者初期，采用无蛋白酶抑制剂的NNRTI，可减少HIV-1在体内的病毒库。此外，可进一步研究NNRTI这类药物激活潜伏HIV-1的过程，从而开发出低剂量和快速杀伤细胞的特效药，为艾滋病患者带来治愈的希望。

未来，进一步探索CARD8炎性体能否识别其他病毒蛋白酶，也可以为其他一些病毒感染类疾病提供新的治疗思路。