该受理号所对应的适应证为K药用于既往一线全身治疗失败的、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的治疗。 

这是K药在华获批的第五个适应证，居当前国内8个PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂获批适应证数量之首。

该适应证也将是K药在消化道肿瘤治疗领域获批的第一个适应证。 目前K药在国内已获批二线治疗黑色素瘤，以及2019年在8个月内一口气“拿下”的三个一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的适应证，包括联合化疗一线治疗转移性非鳞NSCLC、联合化疗一线治疗转移性鳞状NSCLC以及单药一线治疗PD-L1表达阳性（TPS≥1%）的局部晚期或转移性NSCLC^[1]。

12个月生存率翻倍

该适应证的获批是基于一项全球多中心、开放标签、随机对照的III期临床研究KEYNOTE-181的结果。该研究结果首次于2019年美国临床肿瘤学会消化道肿瘤（ASCO-GI）年会上公布结果， 并由北京大学肿瘤医院副院长、消化内科主任沈琳教授在2019欧洲肿瘤内科学学会（ESMO）年会上首次公布中国亚组人群的研究结果^[2]。

KEYNOTE-181研究共纳入了123例患者（119例食管鳞癌）随机分配至帕博利珠单抗组（n=62）和化疗组（n=61）； 两组的中位随访时间分别为15.1个月和14.7个月。

结果显示， 在意向治疗（ITT）人群和食管鳞癌人群中， K药治疗组的中位总生存（mOS）都达到8.4个月，化疗组的mOS为5.6个月，死亡风险都降低45%； ITT和食管鳞癌人群12个月的生存率分别为36%和35.7%， 分别是化疗组（ITT组, 17%；食管鳞癌，15.3%）的两倍多（图）^[2]。

帕博利珠单抗治疗中国食管癌（ITT和食管鳞癌人群）带来显著OS获益^[2]

中位OS突破12个月

而且在PD-L1表达阳性(CPS≥10）的人群中，相比化疗方案，K药治疗中国人群的中位OS达到12.0个月， 降低死亡风险66%（图）；在12个月时，超过一半的患者仍然存活，OS率是化疗组的3倍多^[2]。

帕博利珠单抗治疗中国PD-L1 表达阳性（CPS≥10）食管癌带来显著OS获益^[2]

沈琳教授指出，食管癌治疗能带来中位OS超过12个月，近乎于化疗一线治疗能带来的OS， 这是食管癌治疗的一个历史性的突破；而且更重要的是，免疫治疗的疗效不仅限于PD-L1表达阳性的患者，因为ITT人群在帕博利珠单抗治疗后死亡风险也能降低45%。

帕博利珠单抗组的与治疗相关的不良反应发生率低于化疗（K药组75.8%, 化疗组83.1%）， 3~5级不良反应的发生率更是仅有化疗组的一半 （K药组21.0%, 化疗42.4%），而且也没有出现任何因脱靶而导致的反应性血管内皮细胞增生症（RCCEP）等不良反应。 

50年一遇的突破

我国食管癌的发病率和死亡率都居世界首位，食管癌新发患者和死亡患者的人数占全球的55%左右； 而且我国食管癌五年生存率仅15%~25%，背后的一个主要原因是我国约70%的患者在确诊时已为局部晚期或晚期转移性食管癌，失去了根治性手术机会，而多依赖化疗和/或放疗方案治疗。

而晚期转移性食管癌的治疗在过去几十年的发展缓慢，一线治疗仍以5-FU，或紫杉醇联合含铂化疗为主，有效率低，中位的总生存不到一年；因此，约60%~70%的食管癌患者最终可能需要接受二线治疗, 但二线治疗更是缺乏标准治疗方案。

KEYNOTE-181是全球首个证实PD-1抑制剂对于食管癌疗效的大型三期临床研究， 其中国亚组研究亦是首个公布的针对中国食管癌患者疗效的研究。K药获批治疗晚期食管癌，意味着免疫治疗将成为我国食管癌二线治疗的新标准， 从而打破食管癌系统治疗有效率低、副作用高疗效不尽人意的僵局。

[1] NMPA 官网

[2] Chen J et al., Pembrolizumab versus Chemotherapy in Patients with Advanced/Metastatic Adenocarcinoma or Squamous Cell Carcinoma of the Esophagus as Second-line Therapy: Analysis of the Chinese Sub-group in KEYNOTE-181, Abstract, 2019 ESMO