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2024 ASCO循证探索，MDM2-p53拮抗剂Brigimadlin最新进展精粹

2024-05-31作者：liuy资讯

软组织肉瘤（STS）是一组罕见的恶性肿瘤，恶性程度高且病理亚型繁多，不同病理亚型治疗方式及预后存在差异。近几年，随着研究的不断深入，软组织肉瘤在化疗、靶向及免疫疗法中均取得了较大进展，重塑了STS的治疗格局1,2。去分化脂肪肉瘤（DDLPS）是一种具有高度侵袭性的STS亚型，局部复发率高达40%，转移率为10%~30%，总死亡率为28%。与其他亚型相比，DDLPS患者临床结局较差3。此外，DDLPS化疗效果不佳，进一步限制了患者的生存获益，故亟需新型治疗方案全方位满足患者当下之需4。

在2024 ASCO大会上，靶向治疗药物MDM2-p53拮抗剂Brigimadlin携两项重磅研究精彩亮相，从作用机制出发，全方位阐述了Brigimadlin治疗效果及不良反应的分子研究佐证，为正在进行的循证研究增添更多依据。

【2024 ASCO】见微知著，溯本求源：

分子水平探索Brigimadlin机制

2024年ASCO大会，关于Brigimadlin治疗晚期实体瘤（包括DDLPS）患者的Ⅰa/Ⅰb期（NCT03449381）研究最新进展公布，两项研究均从分子生物学角度出发，探索Brigimadlin对蛋白质组学及miRNA的影响。

Brigimadlin蛋白质组学研究结果显示⁵，根据实体瘤疗效评价标准（RECIST），达到完全缓解（CR）/部分缓解（PR）/疾病稳定（SD）患者的AXL受体酪氨酸激酶（UFO）水平下调。与CR/PR患者相比，疾病进展（PD）患者，基线UFO水平较高，且在治疗期间未下调。提示，Brigimadlin治疗DDLPS可使蛋白质组学发生改变，蛋白质组学指标有望成为预测治疗反应和不良事件的潜在生物标志物。

此外，关于miRNA与DDLPS患者Brigimadlin治疗反应相关性的探索性研究显示6，与基线相比，Brigimadlin治疗后，几种已知可调节p53或p53相关mRNA的癌症相关miRNA水平均显著下调。研究结果表明，基线miRNA谱表达情况与治疗时间及Brigimadlin疗效相关，Brigimadlin或可恢复DDLPS患者p53功能，增加抗肿瘤疗效。

综上，根据2024年ASCO大会上公布的最新进展可见，未来基于蛋白质组学及miRNA层面对Brigimadlin疗效及安全性的深入探索值得期待，有望突破目前DDLPS治疗困境。

【最新数据】循证为基，实践有道：

Brigimadlin有望弥补WD/DDLPS治疗缺憾

2024年欧洲肿瘤内科学会肉瘤及罕见癌症大会（ESMO SRCC）上，关于Brigimadlin治疗WD/DDLPS的Ia/Ib期阶段最新试验结果已公布。该剂量递增/扩展研究旨在评估晚期/转移性实体瘤患者中Brigimadlin基于剂量限制毒性（DLT）的最大耐受剂量（MTD）、剂量拓展期推荐剂量（RDE）、安全性和耐受性、药代动力学、药效学以及初步疗效（图1）。

图1.Brigimadlin Ia/Ib期研究设计

研究结果显示，截至2024年1月23日，在85例疗效可评估的DDLPS患者中，MDM2-p53拮抗剂Brigimadlin治疗的初步中位无进展生存期（mPFS）为8.1个月（95% CI 5.7~9.9个月），客观缓解率（ORR）为18.6%，疾病控制率（DCR）达86.0%（图2）⁷。

图2. 接受Brigimadlin治疗的DDLPS患者的初步疗效

根据同一Ia/Ib期试验的另一个患者队列的报告结果显示，截至2023年11月7日，在31例可评估MDM2扩增WDLPS患者中，15%接受Brigimadlin治疗的WDLPS患者达部分缓解（PR），80%为疾病稳定（SD），DCR高达95%，初步mPFS为25.1个月（图3）⁸。

图3. 接受Brigimadlin治疗WDLPS患者的初步疗效

安全性方面，Brigimadlin最常见的治疗相关不良事件（TRAE）为恶心（69.5%）和疲劳（54.2%），而中性粒细胞减少症（27.4%）和血小板减少症（23.7%）为常见≥3级TRAEs。总体而言，Brigimadlin耐受性良好，36.8%患者发生了导致剂量减少的AE，仅5.8%患者因AE停药⁸。

从2024年ESMO SRCC公布的Brigimadlin初步数据不难发现，Brigimadlin在WD/DDLPS患者中展示良好的疗效。且对于WD/DDLPS患者而言，Brigimadlin耐受性较高，不良反应相对较少，更有利于患者完成全程治疗方案，进一步改善预后，延长生存期。基于当下优秀的疗效及安全性数据，Brigimadlin临床Ⅲ期研究正在开展之中，期待研究数据披露，进一步为Brigimadlin临床实践提供强有力的循证支持。

【2024展望未来】道阻且长，行则将至：

Brigimadlin循证探索正在进行中

Brightline-1（NCT05218499）作为一项随机、开放标签、多中心Ⅱ/Ⅲ期研究⁹，在欧洲、亚太及北美24个国家、130多个中心进行，旨在探索与多柔比星一线治疗相比，Brigimadlin一线治疗晚期DDLPS患者的疗效及安全性，主要研究终点为PFS（图4）。

图4. Brightline-1研究设计

作为一线靶向治疗晚期DDLPS的Ⅱ/Ⅲ期研究，Brigimadlin将有望借此成为首个一线DDLPS靶向治疗药物，打破DDLPS当前一线标准化疗生存获益不理想的僵局。期待Brigimadlin更多循证研究数据陆续公布，为晚期DDLPS患者提供全新的一线治疗选择，填补目前治疗空缺，满足当下治疗需求，改善患者生存获益。

总结

目前，晚期WD/DDLPS一线治疗选择仍局限于化疗，生存获益并不理想。此外，受限于耐药性困扰，进一步影响患者治疗获益。当前循证研究数据显示，Brigimadlin治疗WD/DDLPS具有卓越的抗肿瘤活性及良好的安全性，有希望填补晚期WD/DDLPS治疗空白。而正在开展的Ⅲ期研究，则有望构建Brigimadlin一线治疗地位，为患者提供全新治疗选择，带来长期生存的新希望，研究结果值得期待。未来，随着研究数据的不断充实，势必推动Brigimadlin早日获批临床，造福更多患者。

审稿专家

姜愚教授

主任医师、博士生导师
四川大学华西医院肿瘤内科副主任
四川省医促会肉瘤与黑色素瘤专委会主任委员
四川省肿瘤学会皮肤与软组织肿瘤专委会名誉主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性黑色素瘤专委会常委
中国抗癌协会（CACA）肿瘤心理学专委会常委
中国癌症基金会肿瘤心理协作组副组长
中国老年学和老年医学学会肿瘤心理学分会副主任委员
中国抗癌协会（CACA）肉瘤专委会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肉瘤专委会委员

参考文献：

1. 赵吉龙,等. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(1):48-56.

2. Crombé A, Kind M, Fadli D, et al. 2023;104(5):207-220.

3. Nishio J, et al. J Clin Med. 2021 Jul 22;10(15):3230.

4. Schöffski P, et al. Future Oncol. 2023 Mar 29.

5. Alexander Peltzer,et al.2024 ASCO Poster Bd #: 466.Abstract 11540

6. Yarúa Jaimes,et al.2024 ASCO Poster Bd #: 467.Abstract 11541

7. Schöffski P, et al. 2024 ESMO Sarcoma and Rare Cancers Congress. 56O.

8. Reichardt P, et al. 2024 ESMO Sarcoma and Rare Cancers Congress. 61MO.

9. Schöffski P, et al. Future Oncol. 2023 Mar;19(9):621-629.

审批号：SC-CN-15444

有效期至：2025年5月21日

仅供相关医药专业人士进行医学科学交流

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