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在全球范围内，结直肠肿瘤是第3大常见的恶性肿瘤，居恶性肿瘤死因第2位，已成为严重威胁人类健康的医疗卫生问题[1]。结直肠肿瘤发病初期较为隐匿且难以与其他疾病辨别，因此约20%的患者初诊时已发展为转移性结直肠癌（mCRC）。此外，随病程发展，约50%的局限性CRC患者肿瘤会发生转移，从而进展为mCRC[2]。针对此类病人，分子靶向治疗已成为结直肠癌个体化治疗和综合治疗的重要方案，有效改善了结直肠癌患者预后。
2023年11月8日，基于两项大型III期临床试验（FRESCO和FRESCO-2研究）数据，国产原研靶向药呋喹替尼凭借其研究成果，成功获得美国食品药品监督管理局（FDA）的上市批准，用于治疗经治转移性结直肠癌。对此，本报特邀中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授进行访谈，对呋喹替尼的既往发展历程进行回顾，同时也对本次我国原研药的海外获批进行点评。
徐瑞华 教授
医学博士，教授，博士生导师
中山大学肿瘤防治中心主任、医院院长、研究所所长
中国医学科学院学部委员
华南恶性肿瘤防治全国重点实验室主任
中国临床肿瘤学会理事长
中国抗癌协会副理事长
中国抗癌协会靶向治疗专委会首届主任委员
中国抗癌协会化疗专委会候任主任委员
中国临床肿瘤学会肠癌专委会主任委员
《Cancer Communications》主编
研究生教材《肿瘤学》主编
本科生教材《临床肿瘤学》主编
作为通讯或第一作者在国际顶级期刊JAMA、Nature Medicine、Nature Materials、Cancer Cell、Lancet Oncology等发表SCI论文200余篇，入选科睿唯安（Clarivate Analytics）全球高被引科学家，连续入选中国高被引学者榜单
以第一完成人获国家科技进步二等奖2项、全国创新争先奖、省部级一等奖6项、吴阶平医学创新奖、谈家桢临床医学奖及CSCO年度成就奖
入选全国先进工作者、国家百千万人才工程、国务院特殊津贴专家、南粤百杰人才培养工程、国家卫健委突出贡献中青年专家等人才项目
徐瑞华教授访谈视频
呋喹替尼成功获得美国食品药品监督管理局批准用于晚期结直肠癌三线治疗，您作为国内Ⅲ期FRESCO研究的PI，对于呋喹替尼一路从中国走向世界有何看法？
呋喹替尼得到FDA的批准，用于晚期结直肠癌三线治疗，是一件非常值得欣喜又具有重大意义的事情。中国的抗肿瘤创新药在十几年间经历了从仿制走向创新的艰难过程，从中国“制”造到中国“智”造的跨越式发展。和黄医药自主研发的小分子抗血管生成药物呋喹替尼“十年磨一剑”，是这批创新药浪潮中有代表性的药物之一。
事实上，在实体瘤领域，中国创新药企业在近些年开启了国际化新征程，但是出海之路并没有一帆风顺。FDA对于研究数据入组人群是否包含欧美人群、是否具有普适性有很多的要求。而和黄医药是首批在实体瘤领域中实现新药出海的民族制药企业之一。作为一种高发疾病，结直肠癌无论是在我国还是欧美发达国家，都是发病率排名前三的大体量癌种。所以呋喹替尼的出海，有望为美国数以万计的晚期肠癌三线患者提供了更多的临床解决方案，为更多创新药企业提供了出海范例。
作为FRESCO研究里中国的临床研究单位之一，我们团队亲历了呋喹替尼在中国从研发到上市的过程。早期，我参与了呋喹替尼的I期研究，对药物的安全性和有效性做了很多观察；后来在II、III期研究中，其作为晚期肠癌三线标准治疗方案的疗效和安全性也在临床得到了认可。最终，呋喹替尼III期临床研究成功发表在国际顶刊JAMA杂志上[3]，脱落率仅为1.8%，研究数据的质量得到了高度认可，这也是即便国际多中心FRESCO-2研究中位治疗线数更加后线，FDA仍旧批准呋喹替尼成为美国晚期结直肠癌三线标准治疗方案的关键原因。我们深知，这是国际上对中国临床研究的高度认可，这样的结果来之不易。
在FRESCO研究中，您探索了VEGF经治的这部分亚组人群的疗效和安全性，您认为对于这部分人群探索的实际临床意义是什么？对结直肠癌治疗决策布局有何影响？
FRESCO研究纳入了大约30%的VEGF经治的患者，与安慰剂相比，呋喹替尼治疗显示出显著的中位无进展生存期（mPFS）改善。相比安慰剂组1.84个月的mPFS，呋喹替尼组患者mPFS达到了3.48个月，接近翻了一倍。FRESCO-2研究结果表明，既往接受过抗VEGF治疗的患者占了96.6%，基本所有入组患者都接受过贝伐珠单抗的治疗，但是呋喹替尼组的中位总生存期（mOS）为7.4个月，mPFS则延长至3.7个月[4]。这一数据再次提示了呋喹替尼对于晚期患者后线治疗的疗效不会受到前线抗血管生成治疗的影响，为患者带来了抗血管生成全程管理的获益，也为临床后线“去化疗”提供了新的解决方案。
持续探索，呋喹替尼胃癌
三期研究取得阳性顶线结果
我们知道您多年来深耕结直肠癌领域并牵头开展了多项研究探索，包括近期刚刚落幕的ESMO上，您带领的中山大学肿瘤医院团队也分享了结直肠癌的新治疗方案。结合结直肠癌药物研发趋势，您认为呋喹替尼在实现出海后还有哪些研究方向值得进一步探索？
对于95%以上的MSS型mCRC患者，呋喹替尼联合免疫治疗及放疗有望协同增效提升“冷肿瘤”的免疫疗效。对于伴有肝转移的CRC患者，呋喹替尼联合TACE等局部治疗也有望帮助患者取得更好的疗效。此外，作为抗血管生成类药物，在合并贝伐珠单抗禁忌症、不能耐受静脉滴注、追求生活质量的人群中，呋喹替尼的应用也提供了临床解决思路。
在结直肠癌以外的领域，呋喹替尼也在进行新的探索。由于胃癌的早期症状不明显，胃癌在确诊时常常已进展至晚期，预后较差且二线治疗选择也十分有限。在一项呋喹替尼联合紫杉醇二线治疗我国晚期胃癌的II期临床试验中，该方案的mPFS达4.0个月，mOS达8.5个月，初步获得了不错的疗效[5]。基于这一研究，我们开展了后续的FRUTIGA中国III期研究，旨在评估呋喹替尼联合紫杉醇对比紫杉醇单药二线治疗晚期胃癌患者的疗效和安全性。截至目前，该研究已取得阳性顶线结果，呋喹替尼联合紫杉醇组PFS获显著改善，有望为胃癌二线治疗提供潜在的新口服治疗选择，也期待能够惠及更广泛的海外人群，为广大的胃癌患者提供新的治疗方案。
呋喹替尼是《CSCO结直肠癌诊疗指南》推荐的晚期mCRC三线治疗的标准方案[6]，作为我国自主原研的创新药物，呋喹替尼提供了符合中国人群特征的高级别循证依据，更加贴近中国的临床实践。期待呋喹替尼能够继续在更大范围的人群和更多适应证中探索和深耕，并随着本次海外上市早日进入全球临床，为更多全球患者带来获益。
参考文献：
[1] GBD 2017 Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national age－sex－specific mortality for 282 causes of death in 195 countries and territories, 1980－2017: a systematic analysis for the global burden of disease study 2017[J]. Lancet, 2018, 392(10159):1736-1788.
[2] Ciardiello, F., Ciardiello, D., Martini, G., Napolitano, S., Tabernero, J. and Cervantes, A. (2022), Clinical management of metastatic colorectal cancer in the era of precision medicine. CA A Cancer J Clin, 72: 372-401.
[3] Li J, Qin S, Xu RH, Shen L, Xu J, Bai Y, et al. Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The FRESCO Randomized Clinical Trial. Jama. 2018;319(24):2486-96.
[4] Dasari A, Lonardi S, Garcia-Carbonero R, et al. Fruquintinib versus placebo in patients with refractory metastatic colorectal cancer (FRESCO-2): an international, multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet. 2023;402(10395):41-53.
[5] 和黄医药年报“和黄医药「呋喹替尼」中国3期临床取得积极结果 ”
《CSCO结直肠癌诊疗指南（2019版）》
本资料由和黄医药提供支持。
本资料旨在促进医药信息的沟通和交流，而非广告宣传。
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