儿童分化型甲状腺癌第二部分

                    ——疾病持续管理：治疗及预后

引言：

儿童分化型甲状腺癌在儿童癌症发病率越来越高，在第16届国际甲状腺大会的“儿童甲状腺癌症”专题中，来自荷兰的Thera Links教授就“儿童分化型甲状腺癌持续性疾病的管理“进行了精彩报告。第一部分中我们了解了儿童分化型甲状腺癌的疾病现状及远处转移的情况，那儿童分化型甲状腺癌的治疗应该怎样进行？这部分我们继续学习第16届国际甲状腺大会Thera Links教授对儿童分化型甲状腺癌诊疗及预后的报告。

儿童分化型的治甲状腺癌的治疗及预后：

儿童分化型甲状腺癌的治疗方法主要包括三种分别是¹³¹I放射治疗，TSH抑制治疗和手术治疗。这些治疗方法可能引起一些不良反应，例如手术切除甲状腺可能会引起甲状旁腺功能减退和声带麻痹；¹³¹I治疗对人体唾液腺会有一定的影响，对妇女的生育功能的影响仍不清楚；TSH抑制治疗可能与儿童心血管疾病和儿童骨密度的改变相关。下面我们将就这些治疗方式对儿童DTC患者的长期预后进行探讨。

1.¹³¹I治疗

¹³¹I 的剂量很重要，在切尔诺贝利相关的高危儿童甲状腺癌队列中，7.2% 的肺转移患者观察到了肺纤维化的副作用【1】。有研究指出¹³¹I 消融治疗在患有低风险疾病的成人中没有明显益处，Verburg 等人早先提出高¹³¹I 治疗应保留给患有转移性疾病的儿童【2】。

1.1唾液腺影响

成人研究表明，¹³¹ I 治疗可能会导致唾液腺功能下降。关于接受¹³¹I治疗的儿童唾液腺功能的研究很少。接受头颈癌放射治疗的人通常会出现唾液分泌不足，从而导致多种症状，这些症状的综合影响会大大降低生活质量。由于辐射诱导影响唾液腺干细胞，进而导致产生唾液的功能性腺泡细胞减少【3】。分化型甲状腺癌 (DTC) 患者进行放射性碘治疗的常见副作用是口干（口干症）和唾液腺炎。

荷兰的一项多中心前瞻性研究中纳入67名儿童DTC成年幸存者，在放射性碘治疗前和治疗后5个月收集全唾液和腺体唾液。研究发现唾液腺放射性碘的摄取与放射性碘治疗后的唾液流速变化相关。¹³¹I治疗后全唾液流速降低，包括未受刺激的腺体和受刺激的腺体（即腮腺和下颌下腺），患者更容易出现口干症。唾液成分也出现变化，唾液电解质增加可能引起炎症，唾液中的蛋白质尤其是唾液淀粉酶显著减少。

在对一例儿童DTC患者经消融治疗7天后进行SPECT / CT扫描，发现唾液腺中放射性碘明显蓄积。在消融治疗前和治疗后，半定量评估腮腺和颌下腺的放射性碘摄取与放射性碘治疗后的唾液流速变化无关。唾液腺中放射性碘的定量评估也与唾液流速的变化无关。因此，对于接受高活性放射性碘治疗的 DTC 患者，在随访期间应更加重视唾液腺功能障碍。【4】

【图1：SPECT/CT 扫描显示腮腺（左）和下颌下腺（右）放射性碘的摄取】

Selvakumar等人在一项全国性横断面研究中评估了¹³¹ I 治疗对小儿 DTC 幸存者唾液腺功能的长期影响。该研究有65 名患者接受了¹³¹ I 治疗。中位累积¹³¹ I 活动为 5.88 [IQR，2.92-12.95] GBq，47.7% 经历了多次¹³¹I治疗。30 名 (47.6%) 患者存在唾液腺功能障碍。唾液中的淀粉酶和总蛋白水平降低。22 名 (35.5%) 患者存在中度至重度口腔干燥症。在接受较高累积¹³¹ I 活性治疗的患者中，受刺激的唾液分泌较低且口腔干燥症的严重程度较高。图2中显示较高的累积¹³¹ I活性与较低的刺激唾液流量之间存在显著关联。累积¹³¹I活性显著与SWS负相关（相关联- [R = -0.287，P = 0.023），但与UWS（[R = -0.057，P = 0.655）无明显关联。累积活动量达到7.4 GBq或更高的患者的SWS显著降低，接受¹³¹ I多次给药治疗的患者发生唾液腺功能障碍的几率更高。（见图2）【5】

*未刺激的整个唾液分泌（UWS）是处于静止，说话或睡眠状态的唾液流动。刺激的整个唾液分泌（SWS）是进食和吞咽时的流量。

【图2：¹³¹ I治疗后患者体内累积¹³¹ I活性与唾液流量的关系】 

综上，儿童DTC患者在¹³¹I治疗后容易出现口干症，唾液流速降低，唾液淀粉酶及总蛋白水平降低。在儿童DTC的幸存者中，临床唾液腺功能障碍与¹³¹I治疗累积¹³¹ I活性有关。唾液腺中放射性碘摄取与诊断扫描相关流量变化无关。

1.2女性生育影响

¹³¹I治疗对成年DTC患者的生育能力影响仍存在争议，在成人DTC中，¹³¹I治疗所致永久性不孕症并不常见。

Nies等人对荷兰56位儿童DTC女性幸存者随访15年，并结合抗苗勒氏激素（AMH）水平（卵巢储备的标志物）进行评估。在测量血清样品中的AMH水平后，将其与420名未接受癌症治疗的妇女的AMH水平进行比较发现DTC幸存者与对照组之间的AMH水平无明显差异，¹³¹ I的累积剂量也与DTC幸存者中的AMH水平无关。在这56名女性幸存者怀孕过程中没有发现显著畸形/异常情况。

【图3: 131I治疗后儿童DTC女性幸存者和对照组之间的AMH水平比较】

综上，¹³¹I治疗对儿童DTC女性幸存者在生殖特征和卵巢衰竭的预测指标上均未出现重大异常。当前的研究尚未发现儿童DTC女性幸存者的生育力异常。

2.TSH抑制治疗

2.1儿童DTC对心脏的影响

TSH抑制治疗时儿童DTC的一种治疗方法，多用于儿童DTC术后，通过服用左甲状腺素来抑制TSH水平，从而降低癌症复发风险。长期TSH 抑制治疗会导致亚临床甲亢，进而对心脏产生一定影响。

荷兰舒张性功能障碍在小儿分化型甲状腺癌的幸存者中常见。对接受TSH抑制治疗的66例儿童DTC成年幸存者调查发现，14名无症状幸存者中存在舒张功能障碍（21.2％）且舒张功能比对照组低。从图中可以看出幸存者舒张早期和舒张晚期二尖瓣流入量较对照组有所降低（P<0.001），舒张功能降低有关，而促甲状腺激素水平和放射性碘的累积剂量则不相关。大多数幸存者的收缩功能未受影响。（图4） 

【图4：TSH抑制治疗对儿童DTC患者心脏收缩和舒张功能的影响】

Reichert对47名儿童DTC成年生存者5年后重新评估，发现患者仍存在不同的舒张功能障碍，40.4%有心室功能障碍，23.9%存在室间隔功能异常（左室舒张、恢复力和充盈压力的血流动力学决定因素），统计学显示心室功能障碍与TSH水平没有显著关联。【6】

2.2 TSH抑制治疗对儿童骨密度的影响

荷兰的横断面研究中65名儿童DTC幸存者，其中18名患者出现永久性甲状旁腺功能减退，54名患者首次治疗后得到缓解。在间隔五年的序贯研究中46名儿童DTC幸存者：13名患者存在永久性甲状旁腺功能减退，39名患者首次治疗后得到缓解。两个研究发现儿童DTC幸存者腰椎和髋骨的骨密度T/Z得分与对照组之间没有明显差异（图5）。【6】

  【图5：TSH抑制治疗后儿童DTC患者腰椎和髋骨骨密度变化】

综上，从病理生理学角度来讲，TSH抑制治疗还是有争议的。众所周知，心房颤动易引起中风，心脏舒张功能受损会诱发心力衰竭，左心室心肌重量增加心肌梗死。舒张功能障碍可能是更为明显的心力衰竭的首发表现。而TSH抑制疗法确实对儿童心脏舒张功能有影响，对骨密度影响不大。

3．手术治疗

Oren等人对16名患有DTC的青少年调查发现他们与正常人群相比具有相似的QOL和焦虑水平。Hoftijzer等人对153名治愈的成人DTC患者使用了四份经过验证的健康相关问卷（健康生活质量简表36、多维疲劳指数 20、医院焦虑和抑郁量表以及躯体形式障碍问卷）发现DTC 治愈的患者生活质量受损。说明分化型甲癌对儿童生活质量水平影响不大，而成年DTC幸存者的生活质量（QOL）相似或稍差。【7,8】

Nies等人对67名年龄小于19岁的儿童DTC幸存者中位随访17.8年，评估这些幸存者与匹配对照组的一般健康相关 QoL (HRQoL)、疲劳、焦虑和抑郁情况。两组都完成健康生活质量简表36，多维疲劳量表20，医院焦虑和抑郁量表；幸存者完成针对甲状腺癌的特异性问卷。结果发现儿科 DTC 的长期成年幸存者在社会中生活质量良好，HRQoL相对较好，疲劳、焦虑和抑郁水平与匹配对照组相似。【9】

【图6：儿童DTC幸存者和对照人群健康相关量表比较】

荷兰一项横断面研究纳入39名儿童DTC幸存者，通过与未受癌症影响个体的比较以及与其他儿童期癌症幸存者（CSS）的比较发现CoLQ 分数在儿童 DTC 幸存者和两个未受影响的组之间没有显著差异。儿童 DTC 幸存者与未受影响的个体在社交、自主和性心理发育发展方面相似。DTC 和 CCS 幸存者在中学期间和之后的社会发展、自主发展和性心理发展方面的项目得分没有差异（图7）。【10】

 【图7：儿童DTC幸存者在社会发展，自主发展，性心理发展评分】

综上，在长期随访中，儿童DTC幸存者生活质量良好，在社会、心理、自主发展等方面与同龄人没有明显差别。医生应该保持警惕，识别少数的发展异常人群。 

3.总结

通过对儿童分化甲癌的三种治疗方式远期预后的探讨，发现TSH抑制疗法对骨密度没有明显影响，对心脏的舒张功能有一定影响；手术治疗对患者远期生活质量影响不大；¹³¹I治疗对女性生殖方面，尚无资料证明有害，但是可引起唾液腺功能障碍。

中国医科大学附属第一医院内分泌与代谢病科 博士研究生 田丽君

导师 滕卫平教授 

参考文献：

【1】Reiners C, Biko J, Haenscheid H, et al. . Twenty-five years after Chernobyl: outcome of radioiodine treatment in children and adolescents with very high-risk radiation-induced differentiated thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:3039–3048.

【2】Verburg FA, Reiners C, Hänscheid H. Approach to the patient: role of dosimetric RAI rx in children with DTC. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:3912–3919.

【3】Pringle S, Van Os R, Coppes RP. Concise review: Adult salivary gland stem cells and a potential therapy for xerostomia. Stem Cells. 2013 Apr;31(4):613-9.

【4】Klein Hesselink EN, Brouwers AH, de Jong JR, van der Horst-Schrivers AN, Coppes RP, Lefrandt JD, Jager PL, Vissink A, Links TP. Effects of Radioiodine Treatment on Salivary Gland Function in Patients with Differentiated Thyroid Carcinoma: A Prospective Study. J Nucl Med. 2016 Nov;57(11):1685-1691.

【5】Selvakumar T, Nies M, Klein Hesselink MS, Brouwers AH, van der Horst-Schrivers ANA, Klein Hesselink EN, Tissing WJE, Vissink A, Links TP, Bocca G, Burgerhof JGM, van Dam EWCM, Havekes B, van den Heuvel-Eibrink MM, Corssmit EPM, Kremer LCM, Netea-Maier RT, van der Pal HJH, Peeters RP, Smit JWA, Plukker JTM, Ronckers CM, van Santen HM. Long-term effects of radioiodine treatment on salivary gland function in adult survivors of pediatric differentiated thyroid carcinoma. J Nucl Med. 2018 Nov 30:jnumed.118.212449.

【6】Klein Hesselink MS, Bocca G, Hummel YM, Brouwers AH, Burgerhof JGM, van Dam EWCM, Gietema JA, Havekes B, van den Heuvel-Eibrink MM, Corssmit EPM, Kremer LCM, Netea-Maier RT, van der Pal HJH, Peeters RP, Plukker JTM, Ronckers CM, van Santen HM, van der Meer P, Links TP, Tissing WJE. Diastolic Dysfunction is Common in Survivors of Pediatric Differentiated Thyroid Carcinoma. Thyroid. 2017 Dec;27(12):1481-1489.

【7】Oren A, Benoit MA, Murphy A, Schulte F, Hamilton J. Quality of life and anxiety in adolescents with differentiated thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Oct;97(10):E1933-7.

【8】Hoftijzer HC, Heemstra KA, Corssmit EP, van der Klaauw AA, Romijn JA, Smit JW. Quality of life in cured patients with differentiated thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Jan;93(1):200-3.

【9】Nies M, Klein Hesselink MS, Huizinga GA, Sulkers E, Brouwers AH, Burgerhof JGM, van Dam EWCM, Havekes B, van den Heuvel-Eibrink MM, Corssmit EPM, Kremer LCM, Netea-Maier RT, van der Pal HJH, Peeters RP, Plukker JTM, Ronckers CM, van Santen HM, Tissing WJE, Links TP, Bocca G. Long-Term Quality of Life in Adult Survivors of Pediatric Differentiated Thyroid Carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2017 Apr 1;102(4):1218-1226.

【10】Nies M, Dekker BL, Sulkers E, Huizinga GA, Klein Hesselink MS, Maurice-Stam H, Grootenhuis MA, Brouwers AH, Burgerhof JGM, van Dam EWCM, Havekes B, van den Heuvel-Eibrink MM, Corssmit EPM, Kremer LCM, Netea-Maier RT, van der Pal HJH, Peeters RP, Plukker JTM, Ronckers CM, van Santen HM, van der Horst-Schrivers ANA, Tissing WJE, Bocca G, Links TP. Psychosocial development in survivors of childhood differentiated thyroid carcinoma: a cross-sectional study. Eur J Endocrinol. 2018 Mar;178(3):215-223.

END