结直肠癌是我国常见恶性肿瘤，随着生活水平的提高和生活方式的日益西方化，其发病率逐年上升，现已位居我国恶性肿瘤第3位，死亡率位居第5位。特别是在上海等沿海发达地区，其发病率已居消化道肿瘤首位，与西方发达国家持平。肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，结直肠癌肝转移是结直肠癌治疗的重点和难点之一，约有15%～25%结直肠癌患者在确诊时即合并有肝转移，而另外15%～25%的患者将在结直肠癌原发灶根治术后发生肝转移，其中绝大多数（80%～90%）的肝转移灶初始无法获得根治性切除。

        复旦大学附属中山医院最早在国内建立了结直肠癌肝转移多学科团队（Multidisciplinary Team，MDT），目前已累计为超过5000例患者进行了规范化、个体化的多学科诊疗。同时牵头制定了《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》，国家卫生健康委员会的《结直肠癌诊疗规范》（肝转移部分），《国际结直肠癌肝转移诊疗上海共识》，《机器人结直肠癌手术专家共识》，国家卫生健康委员会的《机器人手术操作指南》（结直肠部分）。团队共计发表论文182篇，其中SCI收录77篇，包括《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）、《外科学年鉴》（Ann Surg），《临床癌症研究》（Clin Cancer Res）等杂志，总影响因子达302.96。“结直肠癌肝转移的多学科综合治疗”项目获得2015年度国家科学技术进步奖二等奖。

        本期《科研背后》我们邀请了复旦大学附属中山医院许剑民教授，请他分享MDT取得如此成就的经验及科研背后的故事。

临床实践中发现问题

        临床研究都起步于临床实践发现的问题，结直肠癌患者中30%～50%会发生肝转移，而肝转移也是结直肠癌的主要致死原因，因此，肝转移的诊疗成为改善结直肠癌预后的核心之一，自然也成为我们关注的焦点。那么肝转移诊疗的关键在哪里？

        复旦大学附属中山医院的普外科和肝肿瘤外科全国知名，有大量的结直肠癌肝转移患者慕名而来。在早期的诊疗过程中，我们时常遇到这样的问题：肝转移患者来院后首诊在哪个专科，该专科就主导了治疗，诊疗方案千差万别，缺乏规范化；不同专科诊疗意见难以统一，外科偏重手术治疗，内科偏重化疗、靶向治疗等，患者难以选择。

        针对以上临床问题，我们开展了调查研究，抽丝剥茧，发现肝转移诊疗缺乏整体性，不同专科各自为战，无法规范化地进行治疗。结合国际经验和我们的临床实践，2005年，我们在国内率先建立了结直肠癌肝转移MDT。

        MDT于1995年由英国首次提出，并明确规定为恶性肿瘤的常规诊疗策略，它将肿瘤相关专科有机整合，建立一支相对固定的多学科诊疗团队，以循证医学为基础，通过会议讨论的形式，为患者提供规范化、个体化的诊疗服务，研究显示MDT可极大地改善恶性肿瘤的预后。

遵循临床规律开展研究

        MDT的建立为结直肠癌肝转移的诊疗提供了良好的平台，但尚缺乏具体的诊疗方案。三级预防一直是指导临床工作的重要原则，个体化诊疗则是解决肿瘤繁杂异质性的最佳方法，因此，我们遵循临床规律，始终贯彻三级预防和个体化诊疗原则，逐步建立起了科学合理的诊疗路径。

一级预防：降低肝转移的发生率

        术后辅助化疗是预防肝转移发生的主要手段，辅助化疗开始时间直接影响了治疗效果。研究显示，辅助化疗的开始时间每拖延4周，肝转移发生率提高14%。提前辅助化疗的开始时间并确保安全性成为我们的首个研究点。

        首先，我们尝试将辅助化疗时间提前到术前，开展了肝动脉-肿瘤区域动脉灌注化疗预防II、III期结直肠癌术后肝转移的单中心随机对照研究。结果显示，该方案显著降低了III期患者肝转移的发生率（由41.9%的发生率降至25.4%），3年无疾病生存（DFS）率由58.1%提高到了74.6%，且不显著增加不良反应，研究结果也于2007年发表在Ann Surg杂志。

       后续我们开展了大规模多中心临床试验，验证了上述结果，并于2015年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO-GI）进行大会口头报告，与世界同行分享经验。考虑到介入治疗仍有一定创伤，且费用较高，患者不易接受，我们进一步开展了术中门静脉灌注化疗预防II、III期结肠癌术后肝转移的单中心随机对照临床试验，结果显示，肝转移发生率由22.7%，显著下降至12.7%，3年DFS率由75.6%提高到85.2%，且不显著增加不良反应，其中又以III期患者效果更为显著。该研究发表于2016年Ann Surg杂志。上述方法均被纳入中国《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》。

二级预防：寻找肝转移预测标志物

        肝转移的预测标志物有助于鉴别高危人群并早期发现肝转移，实现二级预防。借助大量优质的临床数据，我们在基因、非编码RNA、蛋白质、肿瘤微环境等多个层面开展了标志物的筛选和验证，发现了KRAS基因第2外显子13密码子突变、lncRNA-CLMAT3、同源异型盒C6（HOXC6）蛋白、肿瘤相关巨噬细胞等多种肝转移标志物。其中，肿瘤相关巨噬细胞不仅能够预测II期结肠癌术后肝转移的发生，更能预测术后辅助化疗疗效，在促进肝转移早期诊断的同时，提高了II期结肠癌辅助化疗的精准性，为个体化诊疗方案的制定提供了依据，减少了化疗不良反应，并降低了医疗费用。该研究结果发表于2019年Clin Cancer Res杂志。

三级预防：提高肝转移的手术切除率

        手术是肝转移的最佳治疗手段，然而，仅有10%～20%的患者肝转移初始可切除。面对这一困境，我们首先发挥中山医院肝肿瘤外科的技术优势，扩展手术适应证，在保证手术长期预后的前提下，切除率由19.2%显著提高至37.1%。

        此外，对于仍然不可手术切除的患者，我们根据肿瘤基因型应用化疗联合靶向药物进行转化治疗。对于RAS基因野生型患者，我们应用化疗联合西妥昔单抗，并开展了单中心临床试验，结果显示联合西妥昔单抗可以将转化切除率由7.4%显著提高至25.7%，并显著延长中位生存时间，由21.0个月延长为30.9个月，该研究发表于2013年J Clin Oncol，同期评论称赞该研究代表着转移性结肠癌治疗新时代的到来，并被美国国家综合癌症网络（NCCN）指南收录为重要依据。

        在该临床试验基础上，我们贯彻个体化诊疗，利用二代测序对肿瘤标本进行检测，建立并验证了一套多基因疗效预测模型，进一步将西妥昔单抗的治疗客观反应率从62.2%提升至82.8%，效果显著。

        而对于RAS基因突变型的患者，我们则应用化疗联合贝伐珠单抗进行转化治疗。数据显示，联合贝伐珠单抗后转化切除率由9.2%显著提升至23.9%，中位生存时间由21.9个月延长至30.5个月，同样显著改善了患者预后。

顺应临床需求勇于创新

        自1987年世界首例腹腔镜胆囊切除术成功开展以来，微创手术以其创伤小、恢复快的特点迅速被医生和患者认可并得到推广，当代外科随之也进入了微创手术新时代。2000年达芬奇机器人进入临床，其视野高清三维、操作灵活稳定，迅速引领了微创外科的新潮流。

        于是，我们充分发挥中山医院的设备和技术优势，积极探索并开展结直肠癌的微创手术。2018年本团队完成结直肠外科手术量1373例，微创比例达90%，包括各类机器人、3D腹腔镜等微创术式。自2010年我们在国内首批开展机器人结直肠癌手术，截至2019年5月底，累计完成机器人手术超2200例，位于全国第一。同时，我们积极创新各类机器人术式，率先开展机器人多脏器同期切除术、机器人经自然腔道取标本手术（NOSES）、机器人直肠癌腹会阴联合切除术（APR）等。

        尽管机器人手术有着显著的技术优势，但缺乏高质量临床证据支持。为填补这一空白，进一步促进机器人结直肠癌手术的应用推广，我们率先开展了一系列临床研究，包括机器人APR手术对比腹腔镜和开腹手术的单中心随机对照临床试验，机器人肠肝同期手术对比开腹手术的单中心随机对照临床试验，机器人下保留左结肠动脉+缝合加固吻合口+缝合盆底腹膜+放置肛管(PST技术)预防中低位直肠癌吻合口漏的队列研究，机器人NOSES手术的队列研究等。结果显示，机器人手术显著降低并发症发生率，特别是应用PST技术显著降低吻合口漏的发生率，并能缩短患者术后康复时间，减少住院时间，更好地保护盆腔自主神经功能。其中，机器人APR手术的临床试验于2017年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会进行了大会交流，得到了广泛认可。

        在此基础上，我们进一步扩大规模，开展了机器人中低位直肠癌根治术对比腹腔镜手术的多中心随机对照临床试验，目前进展顺利，有望提供更具说服力的高级别循证医学证据。

此外，3D/高清腹腔镜、达芬奇机器人等微创设备和耗材目前基本依赖进口，价格昂贵，也是制约微创手术推广的重要因素。因此，2017年，我们团队联合上海市3家医疗设备生产企业，共同组建了上海结直肠肿瘤微创工程技术研究中心，致力于自主研发国产微创设备器械，从而打破垄断，降低价格，使更多患者获益。

研究成果应用于临床

        经过上述一系列的探索研究，我们建立了一套完整的结直肠癌肝转移诊疗体系，从预测、早期诊断到转化治疗、手术，再到维持治疗，研究结果也应用于临床实践。这种从患者入院到长期随访的全程、精准、个体化诊疗模式，显著改善了结直肠癌的预后。全体患者5年生存率达79.2%，肝转移患者的5年生存率也达46.1%，达到欧美先进水平。

        同时，我们积极开展各类培训，建立了国内唯一授权机器人结直肠外科临床手术教学示范中心，开展MDT-微创学习班等，将我们的经验和技术推广应用至全国32个省市，超80家三甲医院，获得了广泛的临床和社会效益。

       复旦大学附属中山医院结直肠癌肝转移MDT硕果累累，不仅规范了诊疗体系，改善了患者预后，也为临床和科研工作搭建了良好的合作平台，其发展历程，充分体现了“医-研-产”三位一体的建设模式。抗击肿瘤之路，只有携手并进，才能迎来美好的未来！

作者 | 冯青阳  许剑民（复旦大学附属中山医院）

编辑 | 刘婷（中国医学论坛报）