作者：复旦大学附属华山医院神经内科血管组 柳叶

急性轻型卒中和高危TIA很常见，并且这些患者早期卒再发或者进展的可能性很大。根据CHANCE^[1]、POINT^[2]及THALES^[3]等RCT的研究结果，目前指南推荐对此类患者在发病24小时内尽快启动强化抗血小板即双抗治疗，荟萃分析的结果显示双抗治疗对于24-72小时内的患者也可能有效^[4]，但缺乏循证依据。强化他汀被证实在非急性期（>72小时）的动脉粥样硬化型卒中的二级预防中有获益^{[5, 6]}，但是对于卒中急性期是否具有神经保护作用有待证实，同时对于急性轻型卒中及TIA，最佳的他汀启动时间也未知。

在2023 ESOC上，北京天坛医院的王伊龙教授等汇报了INSPIRES研究，旨在明确：

1.在伴有症状性大血管狭窄或闭塞的急性轻型卒中或高危TIA患者发病24-72小时内，比较强化抗血小板（阿司匹林+氯吡格雷vs阿司匹林）在减少90天内卒中再发的有效性及安全性；

2. 在伴有症状性大血管狭窄或闭塞的急性轻型卒中或高危TIA患者中，比较立即启动高强度他汀治疗（80 mg 阿托伐他汀）与延迟高强度他汀治疗（40 mg 阿托伐他汀）在减少90天内卒中再发的有效性、安全性及功能预后。

该研究是一项随机，双盲，安慰剂对照，2×2因素设计的多中心临床试验。在全国250家中心入组6100名患者。研究方法使用ITT分析。

入组标准

1. 轻型卒中（NIHSS 4-5分），发病24小时内，并且满足：

a. 急性单一病灶的脑梗死，责任血管为颅内、外血管中重度狭窄（≥50%）；

b. 急性多发脑梗死：考虑由大动脉粥样硬化导致，包括非狭窄性斑块破裂，年龄35-80岁。

2. 中高危TIA患者（ABCD2≥4）或者轻型卒中（NIHSS≤5），发病24-72小时内，并且满足：

a. 中高危TIA并伴有责任颅内、外血管中重度狭窄（≥50%）；

b. 急性单一病灶的脑梗死，责任血管为颅内、外血管中重度狭窄（≥50%）；

c. 急性多发脑梗死：考虑由大动脉粥样硬化导致，包括非狭窄性斑块破裂，年龄35-80岁。

排除标准

· 心源性卒中或TIA

· 其他原因导致的卒中或者ESUS及TIA

· 发病后进行溶栓或者取栓治疗

· 随机前已于发病后14天内已开始进行阿司匹林及氯吡格雷双抗

· 随机前已于发病后14天内启动高强度他汀治疗

随访通过面对面交谈完成，包括基线时，随机后7，14天（或出院时），90天±7天，以及12月±14天。

主要有效终点：90天内卒中事件，包括缺血性卒中及出血性卒中。

次要有效终点：复合血管事件（包括卒中，心肌梗死以及心血管相关死亡），缺血性卒中，TIA，心肌梗死，血管性死亡，不良功能预后（mRS 2-6）及生活质量（EQ-5D评分）。

主要安全终点：中重度出血（GUSTO标准）。

次要安全终点：颅内出血，肝毒性，肌肉毒性，全因死亡，其他副作用及严重副作用。

按照研究目的分为双抗vs单抗或者立即启动vs延迟启动他汀2种情况，共同使用入组的6100例患者。每种情况中的2组分别入组3050人，平均年龄65岁，女性35%左右，大部分患者NIHSS≤3(75%)，两组基线数据均衡可比。

目标1中双抗组较单抗显著减少90天内卒中事件（HR:0.78, 95%CI:0.66-0.94, p=0.007），但是也增加出血风险约2倍(HR:2.08, 95% CI:1.07-4.03, p=0.03)。次要终点分析中，双抗组同时也减少了复合血管事件，缺血性卒中，TIA以及不良功能预后的人群，并不增加全因死亡，肝毒性及肌肉毒性。颅内出血在双抗组中稍多，但未达到统计学差异。在亚组分析中，对不同年龄、性别、基础疾病、用药情况分层后也得到了类似的结果。

目标2中，立即启动他汀与延迟他汀相比在减少90天卒中再发方面没有显著性差异(HR:0.95, 95% CI, 0.8-1.13, p=0.58)。在安全性方面，立即启动中重度出血人数上稍多，但没有达到统计学差异(HR: 1.35, 95% CI: 0.73-2.54, p=0.34)。在次要有效性终点和安全性终点方面，两组均未发现统计学差异。

最后研究还发现，这两项治疗（强化抗板+立即启动他汀）叠加时会增加中重度出血风险，但两种治疗间不产生显著的相互作用。

INSPIRES研究发现强化抗板治疗（即阿司匹林联合氯吡格雷）对于发病24-72小时内的轻型卒中或高危TIA相比阿司匹林单抗能够减少21%的90天内卒中复发率，但会增加2倍以上的中重度出血（0.9% vs 0.4%）。立即强化他汀治疗与延迟治疗相比，不能显著降低卒中发生率，但能够减少16%的不良功能预后（mRS 2-6），安全性方面也未发现增加出血风险、肝毒性或肌肉毒性。强化抗板联合立即他汀治疗与强化抗板延迟他汀治疗相比也有增加出血的风险（无相互作用）。

总的来说，INSPIRES研究提示，尽管轻型卒中及高危TIA在发病72小时内使用双抗仍能减少缺血性事件的发生，但显著增加的中重度出血风险提示我们在选择拓展适应证上仍应谨慎，亚组分析或许能为我们提供哪些患者能够在获益同时并不增加出血风险。同时，远超临床常规剂量的他汀虽然在安全性上令人放心，但也未证实在急性期有获益，并且在联合双抗治疗时也会增加出血风险，这也提示高强度他汀在急性期的作用有限，也期待后期的亚组分析为急性期他汀治疗的时间、剂量等提供更多线索。 

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