张澄 教授 山东大学齐鲁医院

梗阻性肥厚型心肌病治疗现状及展望

摘要

梗阻性肥厚型心肌病（Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy, HOCM）是一种以左心室非对称性肥厚、舒张功能受损及左心室流出道（Left Ventricular Outflow Tract, LVOT）动力性梗阻为特征的常染色体显性遗传性心肌病。作为肥厚型心肌病（HCM）中最具临床挑战性的亚型，HOCM是青少年及运动员心源性猝死（Sudden Cardiac Death, SCD）的首要原因，并因心力衰竭（心衰）和房颤等并发症严重影响患者长期生存质量。传统治疗遵循以药物缓解症状、以侵入性手段解除梗阻、以器械预防猝死的阶梯模式。近年来，随着对分子病理机制认识的深化，以及靶向药物、精准介入技术和基因疗法的涌现，HOCM的治疗正经历从“粗放型”症状管理向“精准化”病因修正的深刻变革。本文系统综述HOCM的病理生理基础、当前以药物治疗、室间隔兼容治疗（外科心肌切除术与酒精室间隔消融术）及植入式心脏复律除颤器（ICD）为核心的临床管理策略，并重点探讨新兴靶向药物（如心肌肌球蛋白别构抑制剂）、新型介入技术（如经导管心肌消融）、基因沉默疗法及个体化综合管理的未来发展方向。

关键词：梗阻性肥厚型心肌病；左心室流出道梗阻；室间隔兼容术；心肌肌球蛋白抑制剂；基因治疗

引言

梗阻性肥厚型心肌病（HOCM）是一种由编码心肌肌小节蛋白基因突变引起的遗传性心脏疾病，其病理核心为室间隔基底段异常肥厚，导致左心室流出道（LVOT）在收缩期出现动力性梗阻，并常伴发二尖瓣收缩期前向运动（Systolic Anterior Motion, SAM）及关闭不全。全球患病率约为1:500，是临床最常见的心肌病之一。HOCM的自然病史异质性显著，患者可终生无症状，亦可表现为劳力性呼吸困难、胸痛、晕厥或先兆晕厥，甚至猝死。其病理生理“三联征”——LVOT梗阻、舒张功能障碍和心肌缺血——共同构成了临床症状的基础，并与SCD风险升高密切相关。

过去半个世纪，HOCM的治疗主要围绕减轻LVOT梗阻、改善舒张充盈和控制心律失常展开。β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂和丙吡胺等药物构成了内科治疗的基石。对于药物难治性患者，外科室间隔心肌切除术（Septal Myectomy, SM）被视为解除梗阻的“金标准”，而酒精室间隔消融术（Alcohol Septal Ablation, ASA）则为部分患者提供了微创替代方案。ICD的广泛应用显著降低了SCD发生率。然而，传统疗法存在局限：药物疗效不一且副作用常见；有创操作依赖术者经验且存在特定并发症；所有干预均属对症，未能修正疾病根本遗传缺陷。

近年来，随着对肌球蛋白ATP酶循环分子机制的深入解析，以及针对该环节的靶向药物成功研发，HOCM治疗迎来了“治本”的新曙光。同时，新兴介入技术、基因疗法理念及多学科团队（MDT）诊疗模式的发展，正在重塑HOCM的全病程管理图景。本文旨在全面梳理HOCM的治疗现状，并展望其未来发展趋势。

一、 HOCM治疗的病理生理学基础与治疗目标

HOCM的治疗策略直接根植于对其病理生理机制的深刻理解。肌小节基因突变（最常见于MYH7和MYBPC3）导致心肌肌节蛋白功能亢进，表现为心肌细胞过度收缩、能量代谢异常和钙处理失调，进而引发心肌细胞排列紊乱、间质纤维化和微血管功能障碍。这些微观改变在宏观上表现为心肌肥厚，尤其是室间隔不对称肥厚，造成LVOT狭窄。收缩期血流通过狭窄的LVOT时加速（文丘里效应），吸引二尖瓣前叶向室间隔方向运动（SAM现象），进一步加剧梗阻并导致二尖瓣反流。

因此，HOCM的治疗目标明确分层：

1. 缓解症状：改善心衰（呼吸困难、乏力）和心绞痛症状。

2. 消除或减轻LVOT梗阻：降低LVOT压力阶差，改善血流动力学。

3. 预防和管理并发症：预防SCD，治疗房颤，延缓心衰进展。

4. 改善长期预后与生活质量。

治疗决策需基于全面的风险评估、症状严重程度、梗阻水平、合并症及患者意愿综合制定。

二、 HOCM治疗现状

目前，HOCM的治疗已形成涵盖生活方式管理、药物治疗、非药物侵入性治疗和SCD预防的完整体系。

（一）药物治疗

1. 一线药物：

• β受体阻滞剂：通过降低心率、减弱心肌收缩力、延长舒张期充盈时间，有效改善症状、减少晕厥发作，是症状性HOCM的一线首选。但其对静息或激发后LVOT压差的降低作用有限。

• 非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（维拉帕米、地尔硫䓬）：适用于对β阻滞剂不耐受或无效的患者，通过负性肌力和改善舒张功能发挥作用。需注意其在严重梗阻或心衰患者中可能引发血流动力学恶化。

2. 二线药物：

• 丙吡胺（Ia类抗心律失常药）：具有显著的负性肌力作用，能有效降低LVOT压差。因其抗胆碱能副作用（口干、排尿困难等）和潜在致心律失常风险，常与β阻滞剂联用，并需密切监测。

3. 辅助治疗药物：针对房颤（抗凝、节律/室率控制）、心衰（利尿剂需谨慎使用）等并发症进行管理。

传统药物治疗虽能部分控制症状，但存在“天花板效应”，且无法逆转疾病进程。

（二）非药物治疗——室间隔兼容治疗
对于纽约心功能分级（NYHA）II-Ⅳ级、药物治疗效果不佳且静息或激发后LVOT峰值压差≥50 mmHg的症状性HOCM患者，应考虑进行室间隔减容治疗。

1. 外科室间隔心肌切除术（SM）：

• 地位与优势：经过半个多世纪发展，在有经验的中心，SM是解除梗阻最彻底、最持久的方法。通过经主动脉途径切除部分肥厚的室间隔心肌，能直接消除SAM和LVOT梗阻，并常同期处理二尖瓣病变。其手术死亡率已低于1%，能显著改善90%以上患者的症状和长期生存率。

• 挑战：手术技术难度高，高度依赖外科医生经验和心脏团队；存在需要永久起搏器植入（传导系统损伤）、室间隔穿孔、主动脉瓣反流等并发症风险。

2. 酒精室间隔消融术（ASA）：

• 原理与适用：通过向供应肥厚室间隔的间隔支冠状动脉内注入无水酒精，造成可控的局灶性心肌梗死，使室间隔变薄、收缩力减弱，从而减轻梗阻。适用于解剖合适（存在明确的间隔支）、高龄、合并症多、外科风险高的患者。

• 局限性：疗效可能不如SM彻底；有10-20%的患者需要再次干预；高达10-20%的完全性心脏传导阻滞发生率，需植入永久起搏器；存在乳头肌坏死、大面积心肌梗死等风险。

（三）猝死预防
SCD风险评估（基于室壁厚度、SCD家族史、不明原因晕厥、非持续性室速、左心房大小、左心室流出道梗阻程度等）是管理核心。对于高危患者，植入ICD是预防SCD最有效的手段。决策需个体化，平衡终生风险与器械相关并发症。

三、 挑战与未来展望

尽管现有治疗取得了长足进步，但HOCM管理仍面临诸多挑战：缺乏能根本纠正遗传缺陷的疗法；药物疗效不足和副作用；侵入性治疗的技术门槛和并发症；疾病表现的巨大异质性要求更精细的风险分层。未来治疗的发展将聚焦于以下几个前沿方向：

（一）靶向病理核心：心肌肌球蛋白别构抑制剂
这是近年来最革命性的突破。代表药物Mavacamten是一种选择性、可逆的心肌肌球蛋白ATP酶抑制剂，通过将肌球蛋白头部稳定在与肌动蛋白分离的超松弛状态，直接降低心肌的过度收缩力和能量消耗。

• 临床证据：EXPLORER-HCM等III期临床试验证实，Mavacamten能显著降低LVOT压差，改善患者症状、运动耐量和生活质量。它代表了首个直接针对HOCM分子病因的“疾病修正疗法”。

• 意义与展望：Mavacamten的获批（美国FDA，2022年）开启了HOCM的精准药物治疗新时代。它可能改变治疗序贯，成为症状性梗阻患者更早的一线或二线选择，甚至可能推迟或减少对有创治疗的需求。其他同类药物（如Aficamten）也在积极研发中，未来可能出现更优化的药物选择。长期安全性与疗效、对疾病自然史的影响及成本效益是下一步关注重点。

（二）介入技术革新：更精准、更微创的器械治疗

1. 经导管室间隔心肌消融术：使用超声、射频或冷冻能量，通过心腔内或心外途径精确消融室间隔心肌，旨在达到与ASA相似效果但更可控、对传导系统影响更小。目前多项早期临床研究（如使用高强度聚焦超声的Liwen术式）已显示出前景。

2. 二尖瓣介入治疗：针对SAM相关严重二尖瓣反流，经导管二尖瓣修复或置换术为不能耐受外科手术的患者提供了新选项。

3. 立体定向放射治疗（心脏放射消融）：将无创放疗技术用于消融室间隔 arrhythmogenic focus 或减容，目前处于极早期探索阶段，其长期安全性和有效性有待验证。

（三）基因与细胞治疗：面向未来的根本性干预
这是旨在“治愈”疾病的终极探索方向。

1. 等位基因特异性沉默（Allele-Specific Silencing）：利用小干扰RNA（siRNA）或反义寡核苷酸（ASO）技术，特异性降解突变等位基因的信使RNA，同时保留正常等位基因的功能。临床前研究在HCM动物模型中已展示出逆转心肌肥厚、纤维化的潜力。

2. 基因编辑技术：如CRISPR-Cas9系统，理论上可原位纠正致病基因突变。然而，其用于心脏这种终末分化器官的安全性、递送效率和脱靶效应是巨大挑战，目前尚处于基础研究阶段。

3. 干细胞与再生医学：探索利用诱导多能干细胞（iPSCs）技术构建疾病模型、筛选药物，或通过纠正患者来源细胞的基因缺陷后进行细胞移植，道路更为漫长。

（四）管理模式的演进：个体化与全程化

1. 精准风险分层：结合遗传信息、血液生物标志物（如高敏肌钙蛋白、NT-proBNP）、心脏磁共振（CMR）的晚期钆增强（LGE，反映纤维化）和人工智能影像分析，构建更精准的预后模型。

2. 多学科团队（MDT）决策：心脏专科、遗传咨询、影像学、心外科、介入科、电生理专家共同协作，为每位患者制定最优治疗路径。

3. 全生命周期管理：从基因诊断、家族筛查，到儿童/青少年期的监测与干预，成年期的症状与并发症管理，直至老年共病处理，形成连续、整合的照护体系。

4. 患者报告结局（PROs）与数字健康：利用可穿戴设备远程监测症状和心律，结合PROs工具，实现更主动、更个性化的疾病管理。

结论

梗阻性肥厚型心肌病的治疗领域正处在一个激动人心的转型期。从以经验性药物和有创手术为主的传统模式，我们正在迈入一个融合了靶向药物治疗、精准介入技术、基因治疗理念和个体化综合管理的新时代。Mavacamten等肌球蛋白抑制剂的问世，标志着从“对症”到“对因”治疗的关键一步。未来，更安全的介入技术、基于基因沉默的疗法以及人工智能赋能的精准医疗，有望进一步改善HOCM患者的预后和生活质量。然而，新疗法的长期效果、可及性及如何将其最佳整合到现有治疗体系中，仍需大量研究和临床实践来回答。最终目标是为每一位HOCM患者提供贯穿其生命周期的、最有效且最适宜的治疗方案，实现从疾病管理到健康提升的跨越。

参考文献
[1] meron BJ, et al. Hypertrophic Cardiomyopathy: Present and Future, With Translation into Contemporary Cardiovascular Medicine. J Am Coll cardial. 2019.
[2] omen SR, et al. 2020 AHA/ACC Guideline for the Diagnosis and Treatment of Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy. Circulation. 2020.
[3] Olivotto I, et al. Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020.
[4] 中华医学会心血管病学分会. 中国肥厚型心肌病管理指南2022. 中华心血管病杂志, 2022.
[5] Ho CY, et al. Genotype and Lifetime Burden of Disease in Hypertrophic Cardiomyopathy: Insights from the Sarcomeric Human Cardiomyopathy Registry (SHaRe). Circulation. 2018.
[6] 李梦梦， 等. Liwen术式治疗肥厚型梗阻性心肌病的现状与展望. 中华超声影像学杂志, 2021.