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双重食欲素受体拮抗剂Lemborexant治疗失眠重磅来袭，Ⅲ期研究加速中国内地上市进程

2022-03-28作者：POLONIO资讯

非原创神经

作者：苏州大学附属第二医院刘春风

据调查，全球约 27%的人有睡眠问题；新冠疫情期间，更是高达36.7%的人群出现了失眠症状。研究表明，失眠不仅会导致头晕、疲乏，直接影响工作生活；长期失眠还可能增加个体罹患抑郁、焦虑和心血管疾病等风险。失眠后需尽早进行诊治，避免发展为长期的失眠。

道阻且长，失眠药物治疗探索不止步

失眠干预策略主要包括心理治疗、药物治疗及物理治疗；其中，药物干预仍然占据失眠治疗的主导地位。目前，中国临床治疗药物以非苯二氮䓬类为主，《中国成人失眠诊断与治疗指南（2017版）》指出，长期和（或）大量使用非苯二氮䓬类药物会出现宿醉现象和耐受性增加，突然停药后可能发生一过性的失眠反弹；2021年世界睡眠学会对《欧洲失眠症诊断和治疗指南（2017版）》的认可声明亦指出，目前尚无足够的证据推荐长期使用这些药物治疗失眠，存在潜在的副作用/风险。探索更安全有效的催眠药物，一直是失眠治疗领域的重要课题。

安睡有道，新靶点带来助眠新希望

食欲素是由下丘脑外侧神经元分泌的神经肽；因其能影响食欲，刺激进食行为而得名。食欲素参与调节进食、睡眠-觉醒和成瘾等多种生理功能。与睡眠-觉醒相关的食欲素神经元主要分布于下丘脑外侧、背侧和弯窿区，被称为下丘脑的“觉醒启动区”；可投射到大脑多个区域，与胆碱能、肾上腺素能和 5-羟色胺能等神经元相互调节，食欲素神经元活性共同维持“觉醒”。食欲素活性在活跃觉醒期间最高，在非活跃觉醒和睡眠期间降低，在慢波睡眠中最低。当这种规律被打破，就会出现失眠。食欲素通过食欲素受体1和2（OXR1、OXR2）调节睡眠节律；其中觉醒到非快动眼（NREM）睡眠的过渡主要取决于OXR2，NREM到快动眼（REM）睡眠的过渡同时受OXR1和OXR2的影响。研究者通过抑制食欲素受体和食欲素的结合，从而治疗失眠。

最具潜力，SUNRISE系列研究力证Lemborexant出色疗效和安全性

Lemborexant为日本卫材药业自主研发的新型双重食欲素受体拮抗剂（DORA），自 2019 年 12 月，陆续在美国、日本、澳大利亚等国家获批；2020年7月在中国香港获批。其核心Ⅲ期研究SUNRISE 1显示，与安慰剂相比，Lemborexant 5 mg和10 mg均能显著缩短老年患者的持续入睡潜伏期（7.9min对19.5min和21.5min）、提高睡眠效率（5.4% 对 12.9%和14.1%）、减少入睡后觉醒（18.6min对43.9min和46.4min）尤其是后半夜入睡后觉醒（8.9min 对 27.2min和28.8min）等睡眠指标；且均显著优于唑吡坦缓释剂（见图，以上数据均为30天较基线变化值）。

图 SUNRISE 1研究部分研究结果；注：ZOL-ER,唑吡坦缓释剂; LEM 5, Lemborexant 5mg; LEM 10, Lemborexant 10mg

Ⅲ期研究SUNRISE 2表明，Lemborexant 5 mg和10 mg在治疗早期便可显著改善中重度失眠患者主观入睡潜伏期等睡眠指标，疗效可持续12个月；而且，在治疗结束停药2周后，多数患者均未出现戒断反应和失眠反跳。此外，Lemborexant对阻塞性睡眠呼吸暂停受试者的呼吸暂停低通气指数和外周血氧饱和度无负面影响；同时，Lemborexant治疗无明显的次日残留效应，不影响患者晨起姿势稳定性。近期，一项纳入45项随机对照试验的荟萃分析中，和其他常用药物相比，Lemborexant在多方面被评为最具潜力的治疗失眠药物。

目前中国已有多家中心在进行Ⅲ期临床研究，期待Lemboraxant尽早在中国内地上市，惠及广大中国患者。

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