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1.女性，55岁。
2.现病史：2018年7月2日无明显诱因下出现牙痛伴畏寒、寒战、发热，T 40 ℃。7月3日于当地卫生院就诊，考虑“龋齿”，予克林霉素+奥硝唑+地塞米松静滴（具体剂量不详），患者自觉牙痛及畏寒发热稍好转，但仍有夜间低热。7月5日于卫生院行龋齿口腔科处理（具体不详），术后牙痛好转，仍有发热。 7月6日患者突觉双眼视物模糊，未就诊，7月7日出现双眼不能视物伴剧烈头痛，于当地医院就诊，完善血常规：WBC 12.83×10^9 /L，N 83.7%，考虑双眼感染性眼内炎可能，予头孢他啶+万古霉素静滴，妥布霉素地塞米松滴眼液、普拉洛芬、左氧氟沙星滴眼液滴眼，患者视力情况无明显好转。7月8日来我院急诊就诊，行眼部B超，见双眼内异常回声，玻璃体混浊伴后脱离、机化可能，考虑内源性眼内炎，予亚胺培南/西司他丁1g ivgtt q8h+阿米卡星 0.8g ivgtt qd+磷霉素 8g ivgtt q12h静滴。7月9日复查血常规：WBC 17×10^9 /L，N 86.8%，发热及视力障碍未见明显改善。为进一步诊治，于2018年7月10日收入我科病房。
3.既往史及个人史：空腹血糖偏高，波动于6~7 mmol/L。余无殊。
4.辅助检查：2018年7月8日眼B超：双眼内异常回声，玻璃体混浊伴后脱离、机化可能。视盘及后极网膜水肿可能。睫状体脉络膜脱离可能。头颅CT：未见明显异常，蝶窦潴留囊肿可能性大。
2018年7月9日胸部CT：右肺上叶支扩伴感染，建议治疗后复查。上腹部CT：脾脏体积增大，余上腹部CT未见明显异常。
图1. 2018年7月9日胸部CT
入院体格检查：双眼肿胀明显，可见脓性渗出物（图2），无光感。颈软，无抵抗，心律齐，未闻及杂音，呼吸音粗，未闻及干湿啰音。腹软，无压痛及反跳痛。肝肾区无叩痛。病理征阴性。
图2. 入院时见患者双眼大量溢脓
【病例特点】
患者为中年女性，急性病程。有“血糖高”病史。入院前一周，以牙痛、发热伴畏寒寒战起病。但患者病情进展极快，迅速出现头痛伴视力下降，双眼溢脓。血常规白细胞计数及中性粒细胞比例进行性升高。眼科B超提示双眼玻璃体浑浊伴机化。胸部CT见右上肺支气管扩张伴感染病灶。头颅及腹部CT平扫未见明显异常。
【初步诊断与诊断依据】
1.内源性眼内炎
该患者无眼部外伤及手术史，以牙痛、发热伴畏寒、寒战起病，突然视力下降，眼B超示双眼玻璃体混浊，经眼科会诊考虑血源性播散所致内源性眼内炎。
2.血流感染?
患者表现为发热伴畏寒、寒战等全身毒血症状，血常规提示白细胞、中性粒细胞进行性升高，随后出现双眼视力下降，玻璃体浑浊，需要考虑血流感染。患者于我院急诊查血培养，报告未回，入院后应复查血培养，同时密切关注急诊血培养检验结果回报。
3.支气管扩张伴感染
患者胸部CT见右肺上叶病灶，有明显“双轨征”伴渗出，同时血常规白细胞、中性粒细胞比例均升高。需要考虑支气管扩张伴感染。但患者既往无支气管扩张病史，本次起病以全身症状和眼部局部症状为主要表现，无明显咳嗽咳痰、咯血等表现，因此本病例中，支气管扩张伴感染不一定是引起发热的主要原因。
【初始抗感染方案的制订】
1. 可能的病原菌是什么？
1）患者反复强调发病初有牙痛和牙科操作史，首先考虑口腔来源细菌入血。口腔定植菌以革兰阳性菌（链球菌为主）及厌氧菌常见。
2）患者胸部CT提示右肺上叶支扩伴感染，虽无明显的呼吸道症状体征，但病情急重，因此，抗感染方案应兼顾社区获得性肺炎的病原体和支气管扩张常见的致病菌，如铜绿假单胞菌等。
3）真菌（念珠菌为主）和革兰阳性菌（金黄色葡萄球菌为主）是内源性眼内炎的常见病原体，而亚洲地区流行病学研究显示内源性眼内炎常见病原菌包括高毒力肺炎克雷伯菌（hypervirulent Klebsiella pneumoniae, hvKp）和葡萄球菌，该患者为社区起病，MRSA相对少见，高毒力肺炎克雷伯菌株也往往较为敏感。因此抗感染方案应适当兼顾敏感的肺炎克雷伯菌和葡萄球菌。
2. 经验性抗感染方案制订
综合以上证据，我们首先考虑覆盖口腔来源的链球菌和厌氧菌，同时兼顾敏感的社区获得性病原菌，故选择氨苄西林/舒巴坦。眼部抗生素穿透困难，故静脉用药剂量宜大，予氨苄西林/舒巴坦3g ivgtt q6h抗感染治疗。
全身用药以外，我们还可以做什么？
眼科会诊，建议手术处理局部病灶。2018年7月11日下行双眼玻璃体切割术+硅油填充术，术中确诊为双眼眼内炎（图3）。取玻璃体液约1ml分别送检细菌、真菌涂片+培养+药敏及二代测序（图4、图5）。术中注入硅油及1mg去甲万古霉素+2mg头孢他啶+1mg地塞米松（稀释后各0.05ml）。术后穿刺液即时涂片示革兰阴性杆菌。
图3.术中可见玻璃体浑浊积脓
图4. 患者左眼穿刺液。图5 患者右眼穿刺液。图6 穿刺液涂片示革兰阴性杆菌。
【需要调整抗感染方案吗？】
当前抗生素方案氨苄西林/舒巴坦对大多数革兰阴性菌有抗菌活性，加用组织穿透性好、对肠杆菌科细菌抗菌作用良好的磷霉素，予6g ivgtt q6h。
【追查可能的入侵途径和迁徙病灶】
文献报道东亚地区内源性眼内炎常见原发感染灶多为：肝胆系统、呼吸系统、心血管系统、泌尿系统等。完善相关检查，未发现肺部以外感染病灶。
相关辅助检查：
腹部及泌尿系彩超：肝脏、胰腺、脾脏、双肾、双侧输尿管：未见明显异常。胆囊缩小显示不清。膀胱充盈差，显示不清。
心脏彩超：静息状态下经胸超声心动图未见明显异常。
肠镜：全结肠直肠黏膜未见器质性病变。
尿常规：WBC波动于4.6~10.2 /ul。
穿刺液术后立即送往抗生素研究所实验室培养，2018年7月12日培养阳性，菌株送检验科，MALDI-TOF鉴定为肺炎克雷伯菌。2018年7月13日药敏报告如下：
表1. 肺炎克雷伯菌的药敏结果
继续氨苄西林/舒巴坦3g ivgtt q6h联合磷霉素6g ivgtt q6h静滴抗感染治疗。
同时，抗生素实验室检测该株菌株毒力基因rmpA和rmpA2阳性（图7），证实为高毒力肺炎克雷伯菌，根据文献报道，此菌对临床常用抗生素敏感，与前述药敏试验结果相符，支持继续目前治疗方案治疗。
图7. 患者玻璃体穿刺液培养肺炎克雷伯菌毒力基因检测，rmpA和rmpA2阳性
经过10天治疗，患者体温恢复正常，双眼无溢脓，双眼可有光感。复查肺部病灶较前有所吸收（图8）。复查血沉、CRP、PCT恢复正常。
图8. 患者肺部病灶较入院时吸收（左：2018年7月9日，右：2018年7月19日）
该患者完善头颅MRI示多发脑脓肿（图9），考虑肺炎克雷伯菌血流播散所致。请神经外科会诊后示暂无手术指征，建议继续抗感染治疗。参考《热病》内源性眼内炎治疗方案，7月24日调整抗感染方案为左氧氟沙星0.5g qd 联合头孢他啶 2g q8h静滴。8月10日复查头颅MRI示多发脓肿病症较前缩小，考虑抗感染治疗有效，继续该治疗方案。
图9. 2018年7月23日头颅MRI增强：双侧额顶颞枕叶、基底节区多发异常信号，符合多发脑脓肿
图10. 患者2018年8月10日头颅MRI：双侧额顶颞枕叶、基底节区多发脑脓肿，部分病灶较前（2018年7月23日）略缩小；垂体异常信号，建议垂体MR
1. 发热伴视物模糊的患者需要警惕眼内炎，尤其是内源性眼内炎。传统上，内源性眼内炎的常见病原体主要包括链球菌、脑膜炎奈瑟菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌和白色念珠菌，往往继发于血流感染。但是近年来似乎肺炎克雷伯菌导致的内源性眼内炎比例有所上升。
2.全身应用抗感染药物很难在眼内达到治疗浓度，内源性眼内炎的治疗需要眼科积极干预，玻璃体内给药甚至手术清除眼部感染病灶非常必要。
3. 肺炎克雷伯菌侵袭综合征往往发生多脏器受累，最常见的是血流感染、肝脓肿、眼内炎、脑膜炎、肺炎等等。怀疑该疾病时，需要完善检查评估各器官受累情况。
4. 国内社区获得的高毒力肺炎克雷伯菌往往对常用抗菌药物仍敏感，因此，对于社区获得性的肺炎克雷伯菌侵袭综合征，制订抗感染方案时应尽量选择穿透性较好的抗感染药物，静脉大剂量给药。
高毒力肺炎克雷伯菌所致播散性感染日益多见，并为愈来愈多的临床医生所熟悉。但以眼内炎起病、不累及肝脏的病例相对少见，这一现象值得注意。
眼科医生的迅速介入不仅为患者保住了部分视力，还为明确病原学诊断发挥了关键作用。实验室通过穿刺液细菌培养、MALDI-TOF和毒力基因检测为这个并不复杂的病例提供了翔实的临床微生物学证据。
在抗菌治疗中，很好地区分了细菌的毒力和耐药性，选择药物没有考虑碳青霉烯类、头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦等常被用于“重症”的药物。而是更多考虑组织浓度，基于药敏选择中枢神经系统浓度较高的氨苄西林舒巴坦、磷霉素、头孢他啶、左氧氟沙星等药物。
内源性眼内炎
眼内容物微生物学检查是眼内炎确诊的金标准，可通过前房穿刺术取房水、玻璃体抽吸术或玻璃体切割术取玻璃体，进行涂片、培养或聚合酶链式反应检测。玻璃体切割获得的标本较单纯玻璃体穿刺抽取标本的敏感性更高，因为玻璃体切割可以有选择性地留取脓肿部位标本，而玻璃体穿刺获取的标本可能是不含致病菌的正常玻璃体组织。
由于血－眼屏障的作用，血液中的药物很难通过血液到达眼内，静脉抗生素往往在玻璃体内浓度很低。研究表明，48h以内的玻璃体腔注射敏感抗生素可能会挽留一部分眼内炎患者的最终视力，而发病48h以后给予药物干预的患者最终视力较差。如果眼内注药48h以后仍有眼内活动性的炎症，证明细菌生长并没有被完全抑制，应再次行玻璃体腔注药，并且患者最终预后较差。
内源性眼内炎的病原谱有明显的地区差异。在西方国家以真菌（34.3%）及革兰阳性菌（44.8%）常见，而东亚以革兰阴性菌（44.3%）常见（肺炎克雷伯菌为主：37.7%）。根据既往报道的内源性眼内炎病原谱总结，中国台湾地区的内源性眼内炎以肺炎克雷伯菌为主要病原体。
表2 既往报道的内源性眼内炎的病原谱
2. 高毒力肺炎克雷伯菌
高毒力肺炎克雷伯菌（hypervirulent Klebsiella pneumoniae, hvKP）首次于1986年在中国台湾地区报道。与普通肺炎克雷伯菌（classic klebsiella pneumoniae, cKP）相比，hvKP具有高毒力性，常表现为高黏力表型，更易造成健康人群发病，引起危及生命的社区获得性感染，如化脓性肝脓肿、脑膜炎、坏死性筋膜炎、眼内炎、严重肺炎等，临床上称为侵袭综合征。hvKP好发于亚洲人群，且亚洲人群易发生侵袭性感染。新加坡学者分析了不同族群KP感染患者，发现环境因素（饮食、水、与K1型肺炎克雷伯菌携带者直接接触）可导致机体感染特定血清型的肺炎克雷伯菌，而遗传易感性和患者并发症则是决定是否发展为侵袭型感染的主要因素（与患者居住的地理位置无关）。80%以上hvKP感染患者伴随有远隔病灶受累（例如肺、骨头、关节、肾脏、脾脏、软组织、皮肤、眼、前列腺和中枢神经系统等）。这些患者病情急重，常伴有灾难性的后遗症，如失明和中枢神经系统后遗症。临床早诊断早治疗对改善预后有重要意义。
具有下列任何一项特征的肺炎克雷伯菌菌株即被定义为hvKP：（1）拉丝试验阳性；（2）K1或K2血清型；（3）rmpA基因表达阳性。
目前国内外对于hvKP的鉴定仍没有统一的标准，但rmpA基因以及肺炎克雷伯菌的铁摄取系统被认为是hvKP的重要生物学检查标志。
HvKP通常对临床常用抗菌药物敏感。社区获得性hvKP感染通常对第三代头孢菌素和氟喹诺酮类药物敏感。头孢曲松是敏感菌株的首选药物。hvKP引起的内源性眼内炎通常持续使用抗生素治疗4-6周。随着耐药质粒在医院内传播，国内已出现产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）和碳青霉烯酶（KPC）的 hvKP菌株。hvKP菌株对抗菌药物的耐药性不断上升，使得抗生素的选择大大受限，这将给临床治疗带来极大困难。传统认识中，细菌耐药性和毒力性往往不能共存。但是近年来，越来越多的研究推翻了这一传统认知。我国最常见的耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌是ST11型，而不少研究发现这些ST11菌株在保持其耐药特性的同时开始转化为hvKP。这种同时具备高毒力、多重耐药性及高传染性特征的肺炎克雷伯菌是真正意义上的超级细菌。
作者 四川省成都市郫都区人民医院 李娟
华山医院抗生素研究所 徐溯 李颖
本文首发自华山抗生素所
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