在过去的5年里，已经报道了20项噬菌体治疗呼吸道感染的病例。其中包括12例病例报告和一个描述了15例患者的病例系列，以及2个涉及4例呼吸道感染参与者的临床试验。

值得注意的是，其中一项临床试验案例是由上海市公共卫生临床中心的噬菌体研究团队完成的。在这些案例中，大多数患者（n=8，40%）的感染源于呼吸机相关肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP），但也有一部分患者(n=6，30%)是在实体器官移植后发生了慢性肺部感染。其余受试者为未进行肺移植的囊性纤维化患者（n=4,20%），以及慢性脓胸和非CF支气管扩张的患者。这些临床案例中最常见的病原体是耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）（n=6，30%），其次是铜绿假单胞菌（n=4，20%）和无色杆菌（n=3，15%）。

对于所有的患者，噬菌体治疗是在使用最佳的抗感染治疗仍未能控制感染后，基于同情心提出使用的。

2.1 噬菌体治疗的适用范围

治疗性噬菌体制剂目前仅在格鲁吉亚和俄罗斯可以商业化临床应用。在世界上其他地方，它们的使用仅限于在《赫尔辛基宣言》第37条的指导下对个别患者进行同情治疗或临床试验。关于呼吸道感染，噬菌体治疗仅在抗生素治疗无效后用于治疗急性多重耐药菌或慢性耐药性细菌感染。当患者存在抗生素不耐受时，即存在过敏或与抗生素相关的严重并发症时，也可以同情使用噬菌体进行治疗。随着全球耐药性形势日益严峻，人们对噬菌体治疗的使用越来越感兴趣，例如预防或根除多重耐药菌感染。虽然在先前讨论的案例中噬菌体治疗可以清除呼吸道病原体，但使用噬菌体预防呼吸道感染的益处仍然不清楚。

2.2 噬菌体治疗的安全性

根据最近发表的数据，在大多数情况下噬菌体治疗的耐受性良好，并且与给药途径无关。不良事件很少见，如果出现轻微的不良反应，可自我解决或者在减少剂量/中断治疗后解决。

关于呼吸道感染的治疗，据报道只有一个患者在吸入良好生产规范（GMP）级噬菌体4小时后出现了归因于噬菌体治疗的不良事件[细胞因子风暴伴发烧以及白细胞介素（IL）-6和IL-8水平升高]。然而，症状会自发地消退，细胞因子水平在24小时后也恢复正常。

2.3 噬菌体治疗方式

到目前为止，噬菌体治疗主要是经验性的探索。如表1所示，自2017年以来有文献报道的20个病例中，研究人员采用了多种给药方案。在噬菌体的选择（使用单一噬菌体或者噬菌体鸡尾酒）、噬菌体使用剂量和频率、治疗持续时间以及联合使用抗生素情况等方面有很大差异。通常根据患者的感染情况，噬菌体治疗可以通过不同的途径（包括静脉注射、雾化吸入、直接局部用药和口服）进行给药。

表1 自2017年以来报道的噬菌体治疗呼吸道感染的病例概述

目前，最佳的噬菌体给药方案仍不清楚，噬菌体治疗效果很可能受多种因素的影响，如所使用的噬菌体产品、与抗生素的联合治疗、给药途径和其他潜在感染等。因此，通过对不同给药途径进行详细的药代动力学研究，对未来临床试验的设计具有重要指导意义。

基于已有的研究结果，作者总结了以下关于噬菌体临床治疗的关键考虑因素。

1）噬菌体的选择：对目标病原体有效；特征良好，没有抗生素耐药性基因和毒力因子；非溶原性/转导；

2）噬菌体制剂的制备：最好按照GMP的标准生产；无菌且无非产物噬菌体；用于注射的噬菌体制剂内毒素水平＜5 EU•kg•h⁻²；保证生产线稳定；

3）受试者筛选：抗生素治疗无效的细菌感染；对抗生素过敏/不耐受；与患者讨论噬菌体的实验性质；告知患者治疗的潜在风险和好处；

4）给药途径：依据感染的类型和严重程度；吸入给药前测试雾化器稳定性；

5）噬菌体浓度：最高安全和耐受剂量应低于内毒素限制；

6）治疗时间：通常以临床病程为指导；

7）联合抗生素治疗：考虑测试噬菌体-抗生素的协同/拮抗作用；

8）其他注意事项：密切关注临床症状及实验室结果；出现不良事件需要系统记录；细菌分离株的连续噬菌体敏感性试验(是否出现噬菌体抗性)；在感染没有改善的情况下，可以考虑进行噬菌体中和试验；考虑借助噬菌体的药代动力学来指导给药。