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罕见病诊疗指南——线粒体脑肌病

2022-08-02作者：论坛报沐雨论著

非原创罕见病诊疗指南线粒体脑肌病

概述

线粒体脑肌病泛指一组由线粒体基因（mitochondrial DNA mtDNA）或细胞核基因（nuclear DNA nDNA）发生突变导致线粒体结构和功能异常，以脑和肌肉受累为主要临床表现的多系统受累的疾病，通常是由电子呼吸链氧化磷酸化异常而导致的。

病因和流行病学

线粒体脑肌病是一种遗传性疾病，包括母系遗传、常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X染色体伴性遗传等。由于基因突变导致线粒体结构和功能异常，ATP生成缺陷，尤其是能量需求旺盛的组织容易受损。另外，以下病理生理过程也可能与线粒体病有关：由于电子呼吸链异常，反应性氧簇（ROS）生成增多；由于能量代谢异常，糖酵解增多，乳酸生成增加，甚至导致乳酸酸中毒。此外，线粒体还与钙离子的稳态、细胞的凋亡等有关。

2016年Gorma，G.S.等一项关于英格兰东北部线粒体脑肌病的队列研究指出该病的患病率为2.9/100000（nDNA），9.6/100000（mtDNA）。10.8/100000携带致病突变者可能将来出现临床症状。儿童起病（＜16岁）的患病率为5/100000～15/100000。

临床表现

线粒体脑肌病在出生后至老年均可起病，可急性或隐袭起病。几乎任何系统或器官均可受累，以能量需求旺盛的器官，如脑、心、肾、眼、耳、肌肉、胃肠道等多见。患者可以表现为某种临床综合征（表72-1），也可仅表现单个症状或者多种症状组合。

表 72-1 高度提示线粒体病的症状

表 72-2 线粒体病的常见症状（两个以上合并出现时提示线粒体病可能）

表 72-3 常见的线粒体脑肌病综合征

辅助检查

1.代谢筛查　

血乳酸、丙酮酸、氨基酸分析，尿有机酸分析。

2.多系统评价　

包括眼底和视力检查，电测听，神经传导，肌电图，诱发电位，心电图，超声心动图，腹部超声等。

3.头颅MRI　

某些线粒体脑肌病可以出现相对特异的影像学表现。

4.线粒体复合物酶活性检测　

病变组织如肌肉、肝脏等的复合物酶活性检测可作为支持证据，目前在临床上应用较少。

5.肌肉活检　

大部分线粒体脑肌病的肌肉活检，MGT染色可见破碎红纤维（RRF）或琥珀酸脱氢酶（SDH）染色可见破碎蓝纤维（RBF），细胞色素C氧化酶染色可见（COX）缺失纤维。MELAS患者还可见血管琥珀酸脱氢酶反应增强（SSV）。

6.基因检测　

包括线粒体基因组和细胞核基因，建议二代测序。

诊断

线粒体脑肌病类型众多，临床表现多样，诊断困难，目前常用的诊断标准有以下两种：

表72-4 Bernier线粒体病诊断标准（Neurology 2002）

肯定诊断包括两个主要条件或者一个主要条件加上两个次要条件。很可能诊断包括一个主要条件和一个次要条件，或至少三个次要条件。

表72-5 Morava线粒体疾病的评分系统（Neurology 2006）

5～7分很可能是线粒体疾病，8～12可确定是线粒体疾病。#.可评2 分；##.可评4分

鉴别诊断

线粒体脑肌病需要与其他可累及多器官多系统的疾病相鉴别。如内分泌疾病、胶原血管病、其他遗传代谢病、维生素缺乏等。以脑病症状为主的需要与病毒性脑炎、自身免疫性脑炎、多发性硬化、急性播散性脑脊髓炎、脑血管病、脑肿瘤等鉴别。以肌病为主的需要鉴别肌营养不良、离子通道病、脂质沉积病、糖原累积病、周期性瘫痪、纤维肌痛症、慢性疲劳综合征等。CPEO特别需要与以眼肌受累为主的重症肌无力鉴别，避免误诊误治。

治疗

维持患者持续性的能量代谢平衡是治疗该病的目标。目前没有特异性治疗方法，经验性的线粒体脑肌病的药物治疗可以在临床试用，需要结合患者的具体临床表现和可能的发病机制。

1.药物治疗

（1）基础药物治疗

1）清除自由基：艾地苯醌、辅酶Q10、维生素E、硫辛酸、维生素C、硒、β胡萝卜素、番茄红素和玉米黄素。

2）降低乳酸：碳酸氢钠，二氯乙酸，二甲基甘氨酸。

3）电子转移载体：艾地苯醌、辅酶Q10、硫胺、维生素B2、琥珀酸、维生素K、烟酰胺。

4）能量替代物：一水肌酸、三磷酸腺苷。

5）补充肉碱：左卡尼汀。

（2）脑卒中样发作期药物治疗

1)短期左旋精氨酸静脉滴注，发作间期口服。

2）短期依达拉奉静脉滴注。