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人表皮生长因子受体2（HER2）作为原癌基因之一，在多种肿瘤中过表达，包括乳腺癌、胃癌和肠癌等，其通常与肿瘤的侵袭性、复发转移和预后较差有关。因此，针对HER2的靶向治疗已成为改善患者预后的关键策略之一。维迪西妥单抗作为中国首款自主研发的新型抗体偶联药物（ADC），是HER2阳性肿瘤患者的优选治疗方案之一。
本期，广元市中心医院赵彬医师为我们分享1例HER2（2+）晚期结肠癌伴腹膜后和腰椎转移患者，其在二线治疗中采用以维迪西妥单抗为基础的靶向联合治疗后，较好地控制了疾病进展，无进展生存期（PFS）长达5+X个月。让我们跟随广元市中心医院杨华清主任的点评，深入了解这一病例，以期为类似患者提供更多的治疗启示。
赵彬 医师
肿瘤学硕士，毕业于川北医学院
研究生期间发表国家级核心期刊论著1篇
完成放射肿瘤学住院医师规范化培训并取得合格证书
擅长鼻咽癌、食管癌、肺癌、乳腺癌、宫颈癌、直肠癌等多种肿瘤的治疗
能熟练运用化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等多种肿瘤治疗手段
基本情况
52岁男性患者。2020年5月因腹部疼痛初次就诊。
患者2020年5月因“腹痛”就诊，腹部CT提示急性阑尾炎穿孔可能。急诊行阑尾切除术，术后进一步检查发现右半结肠癌、阑尾黏液腺癌，有进一步手术指征。经与外院会诊后，于2020年5月10日行“腹腔镜下右半结肠癌根治术、肠粘连松解术”，术后辅以“贝伐珠单抗+奥沙利铂+卡培他滨”治疗。2023年4月随诊发现腹腔占位，行“乙状结肠肿瘤切除术+右侧后腹膜肿瘤切除+部分小肠切除、肠吻合+复杂性肠粘连松解+肠修补腹壁切口整形缝合+腹腔热灌注管植入术”，术后以顺铂腹腔热灌注化疗3次。术后病理提示（腹膜后肿瘤及小肠）腺癌，伴黏液腺癌。2023年9月复查发现可疑椎骨转移，为求进一步诊治入我院。
既往史：患有高血压，平素以缬沙坦和氨氯地平降压，血压控制可；患有糖尿病，未规律监测及用药。既往曾行胆囊切除术。
个人史：吸烟30余年，平均1包/天，偶有饮酒。
无家族遗传病史
辅助检查
2020-5-2阑尾切除术术后病理：（阑尾）黏液腺癌浸及外膜层，手术断端未见癌累及。
2020-5-10右半结肠癌根治术术后病理：（右半结肠）肠周慢性炎症伴纤维组织增生，未见明确癌累及，手术断端未见癌残留；结肠黏膜见管状腺瘤（2枚）；淋巴结未查见癌转移。微卫星不稳定性检测：MSS（微卫星稳定型）。基因检测：BRAF野生型，NRAS野生型，KRAS外显子2存在杂合突变，KRAS外显子3和4野生型。
2023-4腹部CT：右下腹腔新增一不规则团片状混杂密度影，范围约3.9*2.3 cm，边缘模糊，毛糙，增强扫描不均匀强化，与邻近肠壁分界不清。
2023-4-24乙状结肠肿瘤切除术+右侧后腹膜肿瘤切除术后病理检查：“腹膜后肿瘤及小肠”腺癌，伴黏液腺癌，紧邻小肠浆膜，小肠切缘未见癌残留。免疫组化：HER2（2+），MLH1（+），PMS2（+），MSH2（+），MSH6（+），Ki-67（+，70%），P53（+，>80%，突变型）。
2023-9-14腰椎增强MRI：L3/4-L5/S1椎间盘膨出，L3-4椎间盘轻度突出（右旁中央型），L4-5椎间盘轻度突出（左旁中央型），继发L3-5层面双侧隐窝变窄、神经根受压可能。
初步诊断
1. 结肠癌伴腹膜后、椎骨转移（IV期，BRAF、NRAS野生型，KRAS突变型，pMMR）
2. 阑尾黏液腺癌
3. 高血压病
4. 2型糖尿病
治疗经过
一线治疗
治疗方案：2023年9月始予以“贝伐珠单抗+伊立替康+亚叶酸钠+氟尿嘧啶”治疗。2024年1月开始针对L3、L4转移灶姑息性放疗，采用二维放疗技术，处方剂量：GTV-p 30Gy/10F。2024年1月4日开始联用替雷利珠单抗免疫治疗。
随访监测：腰痛控制欠佳。
2023-12-31 CT：对比2023-9-14 CT，本片见双侧肋骨及T9、T12大部分病灶显示不清，新增L3、L4椎体内片状低密度影，考虑转移。腹腔内未见明显肿瘤复
发及转移征象。
2023-12-31 复查CT
二线治疗
治疗方案：2024年2月21日开始“维迪西妥单抗+替雷利珠单抗+贝伐珠单抗”治疗。
随访监测：2024-3-7 、2024-5-13、2024-7-16 CT：L3、L4椎体病灶较前（2023-12-31）相仿，腔内未见明显肿瘤复发及转移征象。提示病情稳定，截至当前的随访期（2024年7月），患者已获得5个月PFS。
二线治疗期间CT复查变化趋势
二线治疗期间CEA变化趋势
杨华清 主任医师
广元市中心医院肿瘤科副主任
四川省抗癌协会第二届鼻咽癌专业委员会常务委员
四川省肿瘤学会口腔、头颈专业委员会第一届常务委员
四川省抗癌协会第二届肿瘤营养与防治专业委员会委员
四川省抗癌协会第一届肿瘤疼痛学专业委员会委员
四川省预防医学会（肿瘤营养与防治）分会第一届委员会委员
四川省国际医学交流会促进会肿瘤学多学科治疗（MDT）专业委员会
抗肿瘤免疫治疗不良反应管理学术协助组副组长
成都高新医学会肿瘤学专委会委员
四川省西部精神医学协会胸部肿瘤多学科综合治疗青年医师专委会委员
四川省女医师协会两癌筛查专委会委员
四川省医师协会第一届药物临床试验研究者分会委员
广元市肿瘤质量控制中心主任
广元市肿瘤放疗质量控制中心主任
本病例为52岁男性，在初次就诊时因急性阑尾炎接受急诊手术治疗，术后进一步检查发现右半结肠癌、阑尾黏液腺癌。经与外院会诊后，行右半结肠癌根治术、肠粘连松解术，术后基因检测提示KRAS基因突变，BRAF和NRAS基因为野生型。经历多次癌症手术治疗和术后辅助治疗后，患者获得了40个月生存期。然而，其间出现了腹膜后和腰椎转移，腹膜后肿物基因检测提示HER2（2+）。
近年来，随着精准治疗理念的提出和精准诊断技术的进步，关于HER2阳性的结直肠癌逐渐引起学者的关注。相较乳腺癌、胃癌而言，HER2变异（包括基因扩增和突变）在结直肠癌的发生率较低，总体约5%[1]。研究发现，HER2变异与短时间内复发和总生存期缩短有关，而对于标准治疗失败的HER2阳性结直肠癌患者，抗HER2治疗可使患者显著获益，改善预后[2]。对于HER2阳性的结直肠癌患者，抗HER2治疗应尽量前移，一线后即可使用。目前尚无临床研究支持其在一线使用的价值，但随着研究的不断深入，抗HER2治疗有可能前移至新辅助或术后辅助以及一线治疗。
本例患者在一线治疗中，采用了“贝伐珠单抗+伊立替康+亚叶酸钠+氟尿嘧啶”方案，联合腰椎局部放疗，随后开始联合替雷利珠单抗免疫治疗。然而，患者腰痛症状控制欠佳，因此进入二线治疗。在二线治疗中，患者开始了抗HER2治疗，采用了以维迪西妥单抗为基础的综合治疗方案。
维迪西妥单抗作为一款新型ADC类药物，可通过特异性结合HER2蛋白，将细胞毒性药物直接递送到肿瘤细胞内，从而提高治疗效果并减少对正常细胞的损害。维迪西妥单抗在广泛瘤种中展现出了较强的抗肿瘤作用，包括泌尿、乳腺、肠癌、阴茎癌、乳房外paget等。其于2021年6月9日经国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，适应证为至少接受过 2 个系统化疗的 HER2 过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）和既往接受过含铂化疗且 HER2 过表达局部晚期或转移性尿路上皮癌，为我国广大肿瘤患者带来了福音。
在二线治疗中，患者腰痛症状得以缓解，随访期间的影像学资料和CEA水平显示患者病情控制稳定。截至目前的随访期（2024年7月），患者已获得了5个月PFS，这一成果体现了抗HER2治疗在真实世界案例中的有效性和维迪西妥单抗的强效控制肿瘤作用。在治疗期间，患者未出现严重的不良反应，安全性较好。鉴于当前取得的良好疗效，患者将继续接受后续的治疗疗程，并处于严密的随访监测中。
总的来说，本病例展示了晚期结肠癌在治疗中的挑战和治疗策略的多样性。维迪西妥单抗的引入为患者提供了新的治疗选择，同时强调了综合管理和个体化治疗的重要性。未来的治疗方向可能包括进一步的基因检测以寻找更多潜在的治疗靶点，以及探索新的治疗方法以提高患者的生活质量和生存期。随着更多临床试验的开展和数据的积累，维迪西妥单抗有望在肿瘤治疗领域发挥更大的作用。
参考文献:
1. Siena S, Sartore-Bianchi A, Marsoni S, et al. Targeting the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) oncogene in colorectal cancer[J]. Ann Oncol, 2018, 29(5): 1108-1119.
2. Laurent-Puig P, Balogoun R, Cayre A, et al. ERBB2 alterations a new prognostic biomarker in stage III colon cancer from a FOLFOX based adjuvant trial (PETACC8)[J]. Ann Oncol, 2016, 27(Suppl. 6): vi151.
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