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年度盘点,传承创新丨2023年度肿瘤心脏病学研究进展之抗肿瘤治疗心血管毒性篇

2024-01-29作者:CMT琳资讯
原创

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冬至阳生,岁回律转,在此新旧交替之际,中国医学论坛报特别策划“年度盘点,传承创新丨2023肿瘤领域进展回顾与展望”活动,诚邀肿瘤各领域专家回顾解读2023年度肿瘤领域重磅研究,传播前沿进展,引领学术创新。


近年来,肿瘤心脏病学发展迅速,学科体系不断完善,诊疗实践不断提升。随着各种新型抗肿瘤药物的发展和应用,越来越多的目光投向肿瘤心脏病学领域,在此背景下,中国医学论坛报社特邀大连医科大学附属第一医院夏云龙教授、刘基巍教授、方凤奇教授、刘莹教授团队,盘点2023年度肿瘤心脏病学领域重要进展,传播领域前沿、指导临床实践!


本篇为2023年度肿瘤心脏病学领域进展盘点——抗肿瘤治疗心血管毒性篇,主要回顾化疗、靶向、免疫、内分泌及放疗心血管毒性相关研究进展。




专家简介







夏云龙 教授

主任医师,教授,博士生导师

大连医科大学副校长

大连医科大学附属第一医院院长

大连医科大学心血管病医院院长

国务院特殊津贴获得者

国家教育部“长江学者奖励计划”特聘教授

国家重点研发计划项目首席科学家

美国心律学学会委员

欧洲心脏病学会委员

中华医学会理事会 常务理事

中国医师协会心血管分会 常委

中华医学会心血管病学分会肿瘤心脏病学学组 组长

中国临床肿瘤学会(CSCO)肿瘤心脏病学专家委员会 候任主委

中国抗癌协会(CACA)整合肿瘤心脏病学专业委员会 候任主委

中国医师协会心血管内科医师分会肿瘤心脏病学组 副组长

中国中西医结合学会心血管病专业委员会肿瘤心脏病学学组组长

主持国家科技部重点研发计划、国家自然科学基金等国家级课题7项,省市级科研项目10余项;发表SCI论文200余篇,主编及参编书籍9部,获得国家科技进步奖及省市级科技奖励共10余项,获省级教学成果一等奖2项







刘基巍 教授

大连医科大学附属第一医院

肿瘤学教研室主任,肿瘤学科主任

中国临床肿瘤学会(CSCO)常务理事

CSCO-肿瘤心脏病学专家委员会 主任委员

CSCO-小细胞肺癌专家委员会 副主任委员

CSCO-黑色素瘤专家委员会 副主任委员

CSCO-尿路上皮肿瘤专家委员会 副主任委员

CSCO-胆道肿瘤专家委员会 副主任委员

国家癌症中心黑色素瘤质控委员会 副主任委员

国家卫生健康委肿瘤合理用药专家委员会 专家

中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专委会 委员

中国抗癌协会抗肿瘤药物研究专委会 委员

辽宁省抗癌协会常务理事、化疗专业委员会副主任委员

大连医学会肿瘤专科分会 前任主任委员、大连肿瘤学会会长



2023年肿瘤心脏病学进展回顾




【内容提要·上篇】

✨基础研究篇;


✨筛查诊断篇;


✨预防篇。


【内容提要·抗肿瘤治疗心血管毒性篇】


✨化疗相关心血管毒性;


✨靶向治疗相关心血管毒性;


✨免疫治疗相关心血管毒性;


✨内分泌治疗相关心血管毒性;


✨放疗相关心血管毒性。


01


化疗相关心血管毒性





PART.01


运动训练预防蒽环类药物所致心功能不全


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一项来自英国的研究对104例计划接受AC(多柔比星+环磷酰胺)治疗的早期乳腺癌患者进行了为期12个月的随机对照试验,以确定12个月的运动训练(ExT)能否预防心功能不全。40至75岁的Ⅰ~Ⅲ期乳腺癌患者随机分为每周3至4天、为期12个月的有氧和阻力ExT治疗组(n=52)和常规治疗组(n=52),评估基线、AC治疗后4周和12个月时患者心脏生物标志物和心功能指标。


ExT组在4个月时心功能障碍风险更低(OR=0.32,P=0.03),但在12个月时没有减轻(OR=0.27,P=0.07),坚持ExT的受试者在12个月时未观察到心功能障碍(0% vs. 20%;P=0.005),ExT组的心输出量、每搏输出量以及左右心室射血分数储备均优于常规治疗组(P<0.001),肌钙蛋白升高在ExT组中的发生风险更低(增加8倍vs.增加16倍,P=0.002),两组BNP均无差异。


该研究表明在接受AC治疗的早期乳腺癌患者中,12个月的ExT可改善心脏储备功能。


PART.02


整体纵向应变指导下的化疗相关心脏毒性的保护策略未现优势


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一项国际多中心前瞻性随机对照试验纳入来自28个中心的患者,所有接受蒽环类化疗并伴有心力衰竭高危因素的肿瘤患者被随机分配到整体纵向应变(GLS)引导(GLS相对降低12%)或射血分数(EF)引导(EF绝对降低10%至55%)组进行心脏保护治疗。主要终点是三维(3D)EF(ΔEF)从基线到3年的变化。


在331例入组患者中,255例完成了3年随访。EF引导组18例(14.6%)、GLS引导组41例(31%)接受心脏保护治疗(P=0.03)。化疗后大部分患者EF和GLS恢复,3年ΔEF在 EF引导组为-0.03%±7.9%,GLS引导组为-0.02%±6.5% (P=0.99)。3年EF分别为58%±6%和59%±5%(P= 0.06)。3年时,17例患者(5%)出现与治疗相关的心功能不全(EF引导组11例,GLS引导组6例;P=0.16)。


在接受潜在心脏毒性化疗的癌症患者中,3年的数据与1年相比左室功能障碍有所改善,GLS和EF引导的心脏保护在ΔEF方面没有差异。GLS监测对改善心血管预后的作用有待于进一步探讨。


PART.03


高敏心肌肌钙蛋白I引导联合血管紧张素受体阻滞剂和β受体阻滞剂治疗不能预防蒽环类化疗心脏毒性


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在一项多中心、前瞻性、随机、开放标签试验中,接受蒽环类药物化疗的乳腺癌和非霍奇金淋巴瘤患者在蒽环类药物治疗前和治疗后6个月进行了一系列高敏肌钙蛋白检测和心脏磁共振成像。高危心脏毒性患者(化疗过程中肌钙蛋白I浓度升高)随机分为标准治疗加心脏保护组(卡维地洛坎地沙坦联合)和标准治疗组。主要终点是6个月时左心室射血分数的变化。


2017年10月至2021年6月,175例患者随机分配到心脏保护组(n=29)或标准治疗组(n=28)。在调整年龄、预处理左室射血分数和计划蒽环类药物剂量后,心脏保护组和标准治疗组间6个月左室射血分数无统计学差异(P=0.82)。在低风险非随机患者中,基线和6个月左心室射血分数无统计学差异。


该研究表明坎地沙坦联合卡维地洛治疗对接受蒽环类化疗且治疗期心肌肌钙蛋白I浓度较高的患者无明显的心脏保护作用。


02


靶向治疗相关心血管毒性





PART.01


曲妥珠单抗相关心脏毒性


乳腺癌(BC)是临床最常见的肿瘤类型之一,患者数目众多。靶向治疗改变了许多BC患者的临床结局,目前在世界范围内正被广泛使用。德曲妥珠单抗(T-DXd)已被证明能改善抗HER2靶向治疗后进展的转移性乳腺癌(mBC)的无进展生存期和总生存期。间质性肺病(ILD)和心脏毒性是与T-DXd相关的最显著的毒性。


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2023年美国学者基于PubMed、Cochrane和Scopus数据库,对接受T-DXd治疗的mBC患者中这些毒性的发生率和严重程度进行了回顾性Meta分析。结果显示,在纳入研究的1970个患者中,ILD的发生率为11.7%。与接受5.4 mg/kg剂量(9.3%)的患者相比,接受T-DXd剂量为6.4 mg/kg的患者的ILD发生率显著升高(22.7%)(P <0.01)。大多数ILD为轻度(1级或2级)。13.4%患者发生了3级或4级ILD,6.4%患者发生了5级ILD。左心室射血分数(LVEF)下降的发生率为1.95%,QT间期(QTi)延长率为7.77%,大多数患者无症状,但4例患者有左室功能障碍和心力衰竭(0.26%)。


因此,T-DXd作为mBC患者的一种治疗选择,心脏毒性的总体发生率较低,而且大多数是无症状的。虽然11.7%的患者发生了ILD,但大多数病例病情较轻。在接受T-DXd治疗时,建议MDT团队对心脏毒性及ILD早期诊断、及时管理和必要时可能中断治疗。


PART.02


帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双重阻断早期HER2阳性乳腺癌的心脏安全性


曲妥珠单抗增加了BC患者的心脏事件(CEs)的发生率。帕妥珠单抗(P)和曲妥珠单抗(T)的联合应用可改善BC预后,是高危的HER2阳性的早期BC患者的标准治疗方案。


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2023年ESMO发布了APHINITY研究心脏毒性相关内容。研究纳入条件需满足基线LVEF≥55%,共纳入4769例患者,中位随访74个月,159例(3.3%)患者中观察到CEs:P+T组83例(3.5%),T组76例(3.2%)。大多数CEs发生在抗HER2治疗过程中(77.4%),而且大多数是无症状的或是有轻度症状的LVEF下降(83.6%)。心脏危险因素包括年龄>65岁,BMI≥25 kg/m2,基线LVEF在55%至60%之间,以及使用含蒽环类药物的化疗方案。


研究显示,与单独使用T相比,P+T的联合应用并不会增加CEs的风险。使用基于蒽环类药物的化疗增加了发生CE的风险;因此,在有心血管危险因素的患者中可以考虑联合非蒽环类药物的化疗方案。


PART.03


阿来替尼在ALK阳性肺癌患者中的心脏毒性研究


阿来替尼的应用显著改善中间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC),5年无进展生存率为60%,中位无进展生存期为34.8个月。


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一项纳入53例患者应用阿来替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC导致心脏毒性的研究显示,所有接受治疗中心脏评估的患者的左心室射血分数均保持稳定(n¼34;中位数为62%;IQR:58%~64%) 。22例患者(42%)出现阿来替尼相关心动过缓(6例有症状的心动过缓)。一例患者因严重症状性心动过缓接受起搏器植入。严重毒性与阿来替尼药物浓度显著相关(728对539 ng/mL, SD ¼ 83 ng/mL; 1-sided P ¼ 0.015)。没有患者出现左心室射血分数降低。阿来替尼引起的心动过缓比以前报道的要多(42%),并伴有一些严重的症状性心动过缓。


02


免疫治疗相关心血管毒性





PART.01


ASCVD病史与免疫检查点抑制剂治疗后ASCVD事件风险有关


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一项单中心回顾性研究分析了 2018 年至 2020 年接受免疫检查点抑制剂(ICI)治疗的 366 例癌症患者动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)事件的预测因素。中位随访 3.4(2.8~4.3)年 ,26 例患者(7.1%)发生了 27 起 ASCVD 事件(7起心肌梗塞、1起冠状动脉血运重建、13 起缺血性中风和6起急性肢体缺血事件)。共发生226例 (61.8%)例癌症相关死亡,无心源性死亡。


ICI治疗前的 ASCVD病史与ASCVD事件独立相关(P<0.01)。ICI治疗停止后共 17 例患者发生ASCVD 事件(中位时间1.4 年),其中12 人患有ASCVD,16人患有高血压,9人患有高胆固醇血症,4 人患有糖尿病,9人有主动吸烟史。ASCVD病史与接受ICI治疗患者的ASCVD事件相关,即使在停止积极治疗后也可能发生ASCVD事件。


PART.02


使用噻嗪类利尿剂与免疫性心肌炎风险增加有关


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一项药物警戒性横断面研究分析了2022年12月VigiBase数据库中的数据,评估接受ICI治疗的患者使用各种利尿剂治疗心肌炎的风险。总共有90611例接受ICI治疗的患者,其中975例心肌炎被列为合格数据集。使用袢利尿剂和噻嗪类利尿剂的患者观察到的心肌炎比例失衡。多元logistic回归分析结果显示,噻嗪类药物的使用与接受ICI治疗患者的心肌炎风险增加相关。


PART.03


心肌标志物在免疫性心肌炎的诊断和预后中的应用


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一项研究观察了cTnI、cTnT和CK在免疫性心肌炎患者的诊断和预后判断中的价值。随访1年间收集了2家肿瘤心脏病中心(法国巴黎索邦和德国海德堡)免疫性心肌炎患者共1751例cTnT样本、920个cTnI样本和1191个CK样本。


结果显示入院72小时内cTnT阳性率(93%)高于cTnI阳性率(64%),P<0.001。入院72小时内cTnT:URL≥32是预测90天内主要心血管不良事件(MACE风险)的最佳cut-off值。在调整年龄和性别后,所有患者在第一次MACE发生后72小时内cTnT均升高,而19例患者中2例(11%)和22例患者中6例(27%)的cTnI和CK值分别低于URL(P<0.001)。


该研究表明cTnT与MACE相关,对ICI心肌炎患者的诊断和监测更敏感。诊断72小时内cTnT:URL比值<32与MACE低风险亚组相关。cTnT和cTnI在ICI心肌炎诊断和预后方面的潜在差异值得进一步评估。


PART.04


阿巴西普/鲁索利替尼以及早期筛查呼吸肌衰竭可降低免疫性心肌炎的死亡率


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免疫性肌炎和心肌炎同时并发死亡率极高。一项研究探讨了严重免疫性心肌炎患者中早期筛查管理需接受机械通气的呼吸肌受累以及使用CTLA4融合蛋白阿巴西普和JAK抑制剂鲁索利替尼治疗的临床价值。


40例病理确诊为ICI心肌炎伴发肌炎的患者中,前10例使用指南推荐方案,死亡率60%,与以往报道数据一致。在随后的30例中,系统筛查后对呼吸肌受累患者给予机械辅助通气、阿巴西普和鲁索利替尼治疗,根据循环单核细胞上的CD86受体占有率来调整阿巴西普剂量,死亡率为3.4%(1/30),而第一四分位数为60%(P<0.0001)。


该研究表明使用机械通气、高剂量阿巴西普联合鲁索利替尼早期干预呼吸肌衰竭可能有助于降低暴发性心肌炎的死亡率。

04


内分泌治疗相关心血管毒性





PART.01


内分泌治疗的早期心血管内皮改变


雌激素通过多种机制保护心血管系统,如调节血管舒张和抑制血管损伤,从而预防动脉粥样硬化。动脉粥样硬化和缺血性事件的发生通常始于内皮功能障碍。


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一项研究显示,绝经后乳腺癌患者经芳香化酶抑制剂(AI)辅助治疗6个月后,EndoPAT®比值较治疗前下降(P=0.045),提示接受AI治疗的绝经后乳腺癌患者最早在6个月内出现血管内皮功能障碍。同时雌二醇水平中位数降至2 pg/ml(P=0.052),但没有发现EndoPAT的变化与雌二醇水平的下降具有相关性(P=0.91)。


该研究样本量较小(n=14), 排除了主要心血管风险因素(如吸烟、高血压或高脂血症)的受试者,因此限制了其可推广性,但也为AI长期治疗与心血管疾病之间的关系进行更大规模的研究奠定了基础。


PART.02


心血管疾病风险决定ADT选择


雄激素剥夺疗法(ADT)对前列腺癌患者心血管疾病的影响,仍然是一个争议性话题,尤其在伴有心血管疾病的前列腺癌患者中。


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PRONOUNCE研究是首个比较促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂地加瑞克与GnRH激动剂亮丙瑞林在伴有动脉粥样硬化性心血管疾病的前列腺癌患者心血管安全性的前瞻随机对照研究。由于新冠肺炎疫情间的入组问题,试验提前终止,两类药物的MACE(心肌梗死、中风和全因死亡)事件没有差异。


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另一项评估GnRH激动剂与GnRH拮抗剂在患有或未患有心血管疾病的前列腺癌患者中心血管疾病风险的研究显示,与GnRH激动剂组相比,GnRH拮抗剂与心力衰竭(HF)风险降低有关,特别是在既往有心血管疾病的患者中(HR,0.46;95%CI,0.26~0.79)。拮抗剂组的缺血性心脏病风险在既往无心血管疾病患者中降低(HR,0.26;95%CI,0.11~0.65),但心律失常风险增加(HR,2.34;95%CI:1.63~3.36)。


PART.03


前列腺癌患者代谢改变与心血管疾病风险相关


前列腺癌患者常伴随代谢疾病,ADT与代谢变化(如高脂血症、空腹血糖升高、高甘油三酯血症和体重增加)之间存在明显关联,代谢变化可使患者易患心血管疾病。


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一项研究纳入接受ADT治疗的亚洲前列腺癌患者,其中23.9%使用LHRH拮抗剂,68.1%使用LHRH激动剂。6个月时,空腹血糖增加4.8%(P<0.001),血红蛋白A1c增加2.7%(P<0.01),甘油三酯升高16.1%。第18个月时,平均体重比基线高1.09公斤(P<0.01)。提示在ADT治疗过程中应长期监测血生化特征,加强健康生活方式和危险因素控制方面的患者教育,以降低接受激素治疗的男性的心血管发病率。


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动物实验支持了ADT样肥胖和动脉粥样硬化是心血管疾病风险增加的因素,使用GnRH激动剂亮丙瑞林治疗的成年小鼠,腹部重量显著增加,肌钙蛋白增加,但总体重没有变化。


研究证实代谢变化在ADT治疗早期即可出现,虽然目前没有找到ADT与代谢改变之间的直接原因,但应重视前列腺癌患者代谢变化,加强健康生活方式和危险因素控制方面的患者教育,以降低接受内分泌治疗的前列腺癌患者心血管发病率。


05


放疗相关心血管毒性





PART.01


乳腺癌放疗心脏损伤相关研究


欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology,ESC)在2023年发表了一篇关于“乳腺癌放疗后心脏亚结构辐射剂量与主要缺血性事件的相关性”的研究。


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本研究回顾性分析了2158例接受辅助放疗的女性乳腺癌患者。主要终点为主要缺血性事件(包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉血运重建、冠状动脉搭桥术或缺血性心脏病死亡)。研究中位随访7.9年,89例患者出现严重缺血性事件,中位发生时间为5.4年。


结果显示,左侧乳腺癌中主要缺血性事件的累积发病率显著高于右侧乳腺癌(P=0.044)。在多因素分析时,MHD使重大缺血性事件的风险每Gy增加6.2%(HR 1.062,95%CI 1.01~1.12;P=0.012)。在探索性多变量分析寻找心脏亚结构的最相关剂量-体积参数中,对于左侧乳腺癌患者,左心室(LV)剂量V25≥4%(HR 2.22,95%CI 1.21–4.05;P=0.010)是最有利的预测指标。


该研究表明,尽管MHD普遍较低,但发生主要缺血性事件的风险仍然存在,尤其是左侧乳腺癌。在心脏亚结构的剂量-体积参数中,LV V25≥4%是左侧乳腺癌患者主要缺血事件的最佳剂量预测指标


PART.02


肺癌放疗相关心脏损伤研究


在精准放疗时代,心脏亚结构放疗剂量评估已经得到越来越多放疗专家的接受和认可。2023年一项关于“非小细胞肺癌放疗后心脏底部辐射剂量与总生存率和心脏事件的相关性研究”提出了一个新的心脏亚结构概念。


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该研究利用计算机深度学习,将右心房、上腔静脉、主动脉根、左主冠状动脉、近端左前降支(LAD)和近端右冠状动脉定义为“The Heart Base”。这项研究是“NI-HEART”试验的一部分,在478例符合条件的患者中,大多数患者(96%)接受了55 Gy/20次放疗。中位随访21.1个月。


整个队列的中位Heart Base最大剂量Dmax为54.5 Gy,以此为分界值,Kaplane-Meier分析显示,较高的Heart Base Dmax与较差的生存期相关(20.2m vs 28.3m;HR 1.40,95% CI 1.14~1.75,P=0.0017);在多因素分析中上述结果仍然具有统计学意义(HR 1.01,95% CI 1.00~1.02,P=0.04)。另外,在多变量分析中,Heart Base Dmax与合并心脏事件相关(HR 1.75,95% CI 1.03~2.97,P=0.04)。


在这个接受当代放射治疗的大型非小细胞肺癌现实世界队列中,“The Heart Base”的辐射剂量与死亡率和心脏事件有关,可能被视为降低心脏辐射毒性的潜在亚器官,但剂量限值还需要进一步探讨。


本文作者:大连医科大学附属第一医院 夏云龙、刘基巍、方凤奇、刘莹、王阿曼、李佳、王艺茜、张婧姣、马中婧




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