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近年来，胰腺导管腺癌（PDAC）的发病率在国内外均呈明显上升趋势。根据国家癌症中心2022年提交的研究显示，胰腺癌每年新发人数已超10万人[1]。预计到2030年，胰腺导管腺癌将成为全球癌症相关死亡的第二大原因[2]。据统计，仅有15%-20%的患者在PDAC确诊时有手术治疗机会[3]，大部分患者因为已经发生转移而无法进行手术治疗。随着相关研究的不断开展，针对实体肿瘤的新治疗药物和方案也在不断增加，如靶向治疗、免疫治疗等。然而，受到其固有特性的影响，mPDAC的免疫治疗效果一直不甚理想[4]。
作为一款我国自主研发的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），索凡替尼（surufatinib）现已获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准，用于治疗无法手术切除的局部晚期或转移性的非胰腺和胰腺来源的神经内分泌瘤。索凡替尼不仅可以通过抑制血管内皮生长因子受体1/2/3（VEGFR-1/2/3）和成纤维细胞生长因子受体1（FGFR-1）来阻断肿瘤血管生成，还可以通过抑制集落刺激因子1受体（CSF-1R）、调节肿瘤相关巨噬细胞来促进机体对肿瘤细胞的免疫应答。目前，索凡替尼与PD-1抑制剂的联合方案已经在多种实体瘤的临床研究中显示出了一定的抗肿瘤活性[5-7]。
近期，一项关于索凡替尼联合卡瑞利珠单抗、白蛋白紫杉醇及S-1方案作为mPDAC一线治疗的Ib/II期临床研究[8]在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上重磅发布。值此契机，本报特邀解放军总医院戴广海教授以研究者身份展开详细解读，现将内容整理如下。
研究壁报
戴广海 教授
单一疗法不甚理想，合理联合是关键
Q1. 根据您的临床经验，请您谈谈目前转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）患者一线治疗的现状？
戴广海教授：尽管随着靶向治疗和免疫治疗的不断发展，部分实体瘤的临床预后有了较大的改善，但对于胰腺癌而言，患者的整体预后仍然不够理想。胰腺癌的一线治疗目前以化疗为主，如吉西他滨单药方案、AG方案、FOLFIRINOX方案等。对于胰腺癌的靶向治疗，尽管学界一直在积极地探索，但直到近年来POLO研究的问世，才有了靶向治疗在胰腺癌领域的一席之地。根据研究的结果，对于出现BRCA1/2胚系突变的胰腺癌患者，在经一线铂类药物治疗4个月后，可以使用靶向药物来进行维持治疗并取得较好的生存获益[9]。
然而，尽管相关治疗方案已经取得了一定进展，但mPDAC患者的中位总生存期（mOS）仍不足12个月，五年生存率低于3%，整体预后仍处于较差水平[10-11]。所以，目前mPDAC的临床预后不容乐观，单纯化疗在mPDAC的应用可能已经来到了瓶颈期，包括靶向治疗和免疫治疗在内的多方案联合应用或许会成为未来值得探索的方向。
Q2. 请问您牵头开展的这项关于索凡替尼联合卡瑞利珠单抗、白蛋白紫杉醇及S-1方案作为mPDAC一线治疗的Ib/II期临床研究的初衷是什么？
戴广海教授：近年来，学界一直在对胰腺癌的免疫治疗进行探索。遗憾的是，除了部分MSI-H的患者之外，单独的免疫治疗或者免疫联合化疗方案在胰腺癌的尝试结果都无法令人满意[4]。在此基础上，加拿大癌症研究小组开展了双免疫联合双化疗药物的PA.7试验，从其结果来看也并未改善mPDAC患者的OS、PFS和ORR，这可能与胰腺癌的微环境有关[12]。研究表明，胰腺癌相关成纤维细胞等间质细胞可分泌大量的胶原、透明质酸等细胞外基质，并且通过表达免疫抑制分子的方式来促进抑制性免疫微环境的形成[13]。因此，如何通过药物联合将胰腺癌这样的免疫“冷肿瘤”转“热”是目前学界关注的焦点。
在本研究中，我们使用了白蛋白紫杉醇及S-1联合索凡替尼加卡瑞利珠单抗的方案进行试验。其中，白蛋白紫杉醇联合S-1的方案是我们在临床上使用的经验方案，根据多年的探索，其疗效与标准方案持平，但其副作用相对较小[14]。免疫治疗方面我们选择了卡瑞利珠单抗，而在抗血管治疗方面则选择了索凡替尼，这是因为索凡替尼目前已经被批准用于治疗胰腺癌的神经内分泌肿瘤，并且其除了VEGFR-1/2/3及FGFR-1等靶点之外，还可以通过抑制CSF-1R、调节肿瘤相关巨噬细胞来促进机体对肿瘤细胞的免疫应答，有望使免疫治疗能够更好地发挥作用。
曙光乍现，索凡替尼联合方案未来可期
Q3. mPDAC的一线治疗一直备受关注，请问目前该研究取得了怎样的阶段性成果？
戴广海教授：本研究是一项Ib/II期临床研究，主要分为两个阶段。Ib期纳入6名患者，旨在确定索凡替尼的II期剂量（RP2D）。II期研究是一项前瞻性的随机分组（1:1）开放标签临床研究，初步纳入了28名患者，并按1:1的比例随机分配至联合方案组和AG方案组，其主要目的是比较两组的客观缓解率（ORR）。
从研究的初步结果来看，Ib期确定了索凡替尼的II期推荐剂量为200mg。而在II期研究中，目前共计27名患者可评估疗效（联合治疗组14名，AG组13名）。联合治疗组的ORR为55.0%（11/20），AG组为23.1%（3/13）。在中位随访8.9个月时，联合治疗组的中位无进展生存期（mPFS）为8.8个月，AG组为5.8个月，OS尚无法评估。在亚组分析中，接受联合治疗的肝转移胰腺癌患者的ORR显著高于无肝转移的患者（90.0% vs 20.0%，P=0.0017）。
在安全性方面，在接受联合治疗组的患者中，所有级别的最常见不良事件（AE）为中性粒细胞减少症（55.0%）、肝毒性（45.0%）、神经病变（35.0%）和腹泻（15.0%）。除肝毒性和腹泻外，两组的安全性相当。总的来说，联合治疗组的疗效较为理想，尽管其副作用较单独化疗组有所增加，但安全性整体可控。
Q4. 基于目前的研究结果，您认为索凡替尼在其中的表现如何？您认为索凡替尼对于重塑mPDAC的肿瘤微环境起到了怎样的作用？
戴广海教授：从既往关于mPDAC的研究来看，单用免疫治疗或免疫联合化疗的临床试验结果不太理想[4,12]，而加入了索凡替尼的四药联合方案则取得了较好的结果。这提示，索凡替尼可能在联合方案中起到了较为关键的作用，或许与其潜在的药理机制相关。索凡替尼不仅可以直接抑制肿瘤血管生成，还可以减少T细胞、NK细胞等免疫细胞所受到的活性抑制，进而促进机体对肿瘤细胞的免疫应答，这种双重作用机制使索凡替尼不仅能够进行抗血管治疗，还可以调控肿瘤微环境进而对其他药物产生协同作用。当然也要看到，多药联合的作用机制目前还不够明确，未来还需要进一步地挖掘和探索，从而更清晰、更明确地指导临床实践。
Q5. 您对索凡替尼在mPDAC的未来应用有何期待？
戴广海教授：目前来看，单药治疗对于mPDAC的效果可能比较有限，在实体瘤的治疗方面，联合治疗可能是未来的发展方向。通过抗血管治疗来改变肿瘤微环境，使免疫“冷肿瘤”转“热”的策略已经在许多肿瘤中进行过成功的尝试。在本研究中，我们选用了索凡替尼，其在具有双重机制的同时，临床应用的安全性也久经考验，这也是多药联合所需要的特征。对于胰腺癌这种恶性程度较高的肿瘤，未来我们也会尝试探索更多的联合治疗方案，比如索凡替尼联合两种免疫治疗药物或者索凡替尼联合放疗等。期待随着临床研究的不断完善和药物作用机制的探索，会有越来越多的mPDAC患者从中获益。
参考文献（向上滑动查看更多）：
[1] R Zheng, S Zhang, H Zeng, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016. Journal of the National Cancer Center, 2022, 02:002.
[2] Rahib L, Smith BD, Aizenberg R, Rosenzweig AB, Fleshman JM, Matrisian LM. Projecting cancer incidence and deaths to 2030: the unexpected burden of thyroid, liver, and pancreas cancers in the United States [published correction appears in Cancer Res. 2014 Jul 15;74(14):4006]. Cancer Res. 2014;74(11):2913-2921.
[3] Halbrook CJ, Lyssiotis CA, Pasca di Magliano M, Maitra A. Pancreatic cancer: Advances and challenges. Cell. 2023;186(8):1729-1754.
[4] Ullman NA, Burchard PR, Dunne RF, Linehan DC. Immunologic Strategies in Pancreatic Cancer: Making Cold Tumors Hot. J Clin Oncol. 2022;40(24):2789-2805.
[5] Cheng Y, et al. Surufatinib plus toripalimab for first-line treatment of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with PD-L1 positive expression: A multicenter, single-arm phase 2 study. 2023 AACR.
[6] Zhang Q, Liu X, Wei S, et al. Lenvatinib Plus PD-1 Inhibitors as First-Line Treatment in Patients With Unresectable Biliary Tract Cancer: A Single-Arm, Open-Label, Phase II Study. Front Oncol. 2021 Nov 24;11:751391.
[7] Lu M, Cao Y, Gong J, et al. A Phase I Trial of Surufatinib plus Toripalimab in Patients with Advanced Solid Tumor[J]. 2020 AACR Annual Meeting, Abstract 9563.
[8] Dai GH, et al. ASCO 2023, Abstract:4142.
[9] Golan T, Hammel P, Reni M, et al. Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2019;381(4):317-327.
[10] Ferlay J, Colombet M, Soerjomataram I, et al. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: Estimates for 40 countries and 25 major cancers in 2018. Eur J Cancer. 2018;103:356-387.
[11] American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2022. Atlanta, Ga: American Cancer Society; 2022.
[12] Renouf DJ, Loree JM, Knox JJ, et al. The CCTG PA.7 phase II trial of gemcitabine and nab-paclitaxel with or without durvalumab and tremelimumab as initial therapy in metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma. Nat Commun. 2022;13(1):5020.
[13] Hosein AN, Brekken RA, Maitra A. Pancreatic cancer stroma: an update on therapeutic targeting strategies. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020 Aug;17(8):487-505.
[14] Shi Y, Zhang S, Han Q, et al. Nab-paclitaxel plus S-1 in advanced pancreatic adenocarcinoma (NPSPAC): a single arm, single center, phase II trial. Oncotarget. 2017;8(54):92401-92410. Published 2017 Sep 28.
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