赖氨酸尿蛋白不耐受症（lysinuric protein intolerance，LPI）是一种常染色体隐性遗传病。是由SLC7A7基因突变造成双碱基氨基酸（赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸）的质膜转运缺陷导致多脏器受累的疾病。临床表现为厌食、呕吐、腹泻、肝脾肿大、生长迟缓、蛋白尿、肾功能不全、骨质疏松和精神神经症状等。

LPI由位于14号染色体q11.2的SLC7A7基因突变引起。该基因编码Ｌ氨基酸转运蛋白1（y+LAT-1），为双碱基氨基酸转运体的一个轻链亚基，主要在小肠黏膜、肾小管和肝脏等表达。SLC7A7基因突变产生的有缺陷的二碱基氨基酸转运体，不能将肠道的赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸转运至血液，导致相关氨基酸的血浓度低于正常；肾小管重吸收赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸障碍，导致相关氨基酸自尿中排出增多。机体不能正常转运和重吸收上述氨基酸，导致尿素循环的底物缺乏，进而引起高氨血症。y+LAT-1也在肺、脾以及循环的单核细胞和巨噬细胞中表达，可导致患者肝脾肿大、肺部受累及噬血细胞综合征等免疫性疾病。高氨血症还可导致患者出现神经精神症状等。

SLC7A7基因的突变方式多种多样，主要为错义突变或小片段的缺失。基因型与临床表型无固定关系。有报道，SLC7A7基因IVS4＋1G＞A突变多见亚洲人。

目前已经报道的LPI患者超过200名，约1/3来自芬兰。芬兰的LPI发病率为1/60000活产新生儿，日本为1/57000活产新生儿，法国为1.7/100000活产新生儿。中国LPI发病率未见报道。

LPI婴儿的典型表现是在断奶后出现反复呕吐和腹泻，拒食富含蛋白质的食物。患者可出现皮肤苍白、肌张力减低、肝脾大、头发稀疏、骨质疏松伴病理性骨折。进食富含蛋白质的膳食后患者可出现嗜睡、共济失调、癫痫发作和高氨血症昏迷等。随着病程的发展，可出现多系统受累表现。肺部受累可表现为进行性肺间质病变，肺泡蛋白沉积症；肾脏最常见的特征性改变是近端肾小管功能障碍和肾钙质沉积，也可出现肾小球病变，肾脏淀粉样变，甚至出现肾功能衰竭；血液系统受累表现为正色素或低色素性贫血，白细胞减少，血小板减少等；消化系统受累的表现为高胆固醇血症，高甘油三酯血症，反复发作的胰腺炎，甚至肝脏淀粉样变。癫痫多发生于成年患者，可能与反复发生高氨血症导致大脑皮质受损有关。

1.实验室检查

（1）血氨基酸分析：血浆中阳离子氨基酸（赖氨酸，精氨酸和鸟氨酸）浓度大多低于正常年龄对应的范围。血丝氨酸、甘氨酸、瓜氨酸、脯氨酸、丙氨酸和谷氨酰胺浓度也可增加。营养不良时，LPI患者的血尿氨基酸改变可不典型；在疾病急性发作时容易检测到血尿氨基酸的典型改变，但病情相对稳定时检测结果可不明显。此时，正常摄入包括L-瓜氨酸[150～200mg/（kg·d），分4次口服]在内的蛋白质1天可有效检出血尿氨基酸的变化以协助诊断，对患儿也是安全的。

（2）血氨：多增高，尤其餐后明显，但也可能正常。高氨血症时，血赖氨酸往往反而增高。病情相对稳定期可监测每餐前及餐后1小时血氨，尤其是晚餐后1小时的血氨，往往可发现血氨增高。

（3）尿氨基酸：尿中阳离子氨基酸（赖氨酸，精氨酸和鸟氨酸）的排泄增多，尤其是赖氨酸。尿乳清酸多增加，也可能正常。

（4）免疫相关指标：包括免疫球蛋白的血浆浓度等。当有临床指向时，检测相关免疫指标。如考虑巨噬细胞综合征时，可有正细胞正色素性贫血，血小板减少，转氨酶可轻度增高，乳酸脱氢酶、铁蛋白和甘油三酯可明显增高，纤维蛋白原减低；骨髓涂片可以发现特异性吞噬红细胞现象。伴发系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病可出现ANA、dsDNA阳性等。

（5）肾脏检查：尿常规及沉渣检查可发现蛋白尿、血尿。尿β2微球蛋白可作为LPI肾脏受累的早期标志物。可有肾小管酸中毒、磷酸尿等，甚至出现范科尼综合征。可出现轻到中度的肾功能不全。肾脏组织学可表现为免疫介导的肾小球肾炎，或慢性肾小管间质损害合并肾小球硬化。

2.影像学检查：腹部超声可发现是否有肝脾肿大。肾脏超声检查可发现肾钙质沉着症。长骨X线片可提示骨质疏松，甚至病理性骨折；骨龄延迟。儿童肺泡蛋白沉积症时胸片常显示毛玻璃密度影和肺间质纹理增加。肺部高分辨CT可用于评估是否存在肺间质改变或肺泡蛋白沉积症。

3.基因分析：SLC7A7基因检测，检测方法包括Sanger测序、肾脏疾病基因二代测序和全外显子分析等。

此病临床表现不具有特征性。任何患者如有厌食、呕吐、腹泻、肝脾肿大、生长迟缓、蛋白尿或肾功能不全等表现时，鉴别诊断要考虑赖氨酸尿蛋白不耐受症的可能性。进一步检查包括血和尿氨基酸分析，血氨测定和肾小管功能等，SLC7A7分析检出2个等位基因致病性变异可确诊。

LPI的鉴别诊断主要与其他可引起高氨血症的疾病相鉴别。可导致高氨血症的主要遗传病包括以下几种：

1.尿素循环障碍性疾病　参与尿素循环的6种酶依次为N-乙酰谷氨酸合成酶（NAG）、氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ（CPS）、鸟氨酸氨甲酰转移酶（OTC）、精氨酸代琥珀酸合成酶（AS）、精氨基琥珀酸裂解酶（AL）、精氨酸酶（A）。任何一种酶完全性缺乏或部分缺陷，均可造成尿素循环障碍，导致血氨增高。其中以鸟氨酸氨基甲酰转移酶与氨基甲酰磷酸合成酶Ⅰ的缺乏最常见，临床症状也最重。与赖氨酸尿蛋白不耐受症不同之处主要是尿素循环障碍性疾病患者没有肝脾肿大，蛋白尿和肾功能不全的表现和实验室检查，基因分析可以鉴别。

2.有机酸血症　有机酸血症是一组以尿液中有机酸排泄增加为特征的疾病。患者通常存在阴离子间隙增加的代谢性酸中毒和（或）酮症性低血糖。甲基丙二酸血症（MMA）是一种常见的有机酸血症，属于常染色体隐性遗传病，主要是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶（MCM）或其辅酶钴胺素（维生素B12）代谢缺陷所致，其中MCM编码基因为MUT。诊断依靠串联质谱检测血中的酰基肉碱和气相色谱-质谱检测尿甲基丙二酸，基因突变分析是MMA分型最可靠的依据。

3.脂肪氧化缺陷　也可引起高氨血症。但受累儿童通常存在非酮症性低血糖，通常在婴儿期后期发病。如长链三羟酰基辅酶A脱氢酶（LCHAD）缺乏症患儿常在出生后数天或几个月表现为急性代谢危象，存在低酮性低血糖、肝功能衰竭、显著的雷诺病等，MTPα亚单位LCHAD基因G1528C突变被认为是其最常见的致病性基因突变。

4.丙酮酸代谢障碍　表现为乳酸血症，通常伴有氨浓度升高。如E3BP蛋白缺陷多有父母近亲婚配史。可伴小头畸形、严重的视觉异常。神经影像学显示起病早期可有室周白质软化灶，在急性失代偿后可出现基底神经节坏死，继发严重皮质下和皮质区域缺血损伤。该病由PDHX基因突变导致。

5.高鸟氨酸血症、高氨血症、高瓜氨酸血症（HHH综合征）　为鸟氨酸转运受损导致尿素循环功能障碍，血浆鸟氨酸、氨和瓜氨酸浓度升高。是由于线粒体膜上鸟氨酸转运体SLC25A15基因突变导致。

6.维生素P缺乏或Ⅱ型瓜氨酸血症　是由线粒体与细胞溶质间的天冬氨酸缺陷性转运引起，SLC25A13基因突变导致。限制糖类的高蛋白饮食对患者有益。血清瓜氨酸水平可能轻度升高，苏氨酸水平的升高与丝氨酸的变化不成比例。

7.高胰岛素血症-高氨血症　可表现为持续性高氨血症和阵发性低血糖。谷氨酸脱氢酶显性突变（GLUD1）会导致GTP对该酶的变构抑制减弱，这会导致亮氨酸对GLUD1的变构激活不平衡，随后增加胰岛素分泌。

LPI患者的治疗目标：一是减少高氨血症所致风险，提供相对足够蛋白和必需氨基酸维持自然生长；二是相关并发症的治疗。

1.高氨血症的治疗　主要措施有低蛋白饮食和瓜氨酸替代治疗；血氨浓度控制在正常范围内后可适当增加蛋白摄入，促进生长。口服补充L-瓜氨酸补充尿素循环中间体可预防餐后高氨血症，并增加蛋白耐受。瓜氨酸易于吸收并可部分转化为精氨酸和鸟氨酸。但大量的瓜氨酸可增加精氨酸的细胞内合成，并且可以进一步刺激肾脏、肺泡巨噬细胞和肺上皮细胞中的免疫级联反应。所以，采用较低剂量的L-瓜氨酸[＜100mg/（kg·d）]治疗可能更合理。并应定期监测血氨和谷氨酰胺水平以及尿乳清酸等。

2.并发症治疗　LPI并发间质性肺炎、噬血细胞综合征和SLE时需要糖皮质激素或糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗。LPI患者一般都有骨密度减低，进一步可发展为骨质疏松，甚至多发骨折，因此应早期应用活性维生素D和补钙，必要时予阿仑磷酸盐口服。因有病人在肺移植后出现肺泡蛋白沉积症复发，因此强烈建议避免肺移植。

3.遗传咨询　赖氨酸尿蛋白不耐受症是常染色体隐性遗传病，患者父母再次生育再发风险为25％。应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。

图 65-1 赖氨酸尿蛋白不耐受症（LPI）诊疗流程

参考文献（略）

来源：国家卫生健康委员会《罕见病诊疗指南（2019年版）》