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药学笔记丨甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎相关问题解答

2023-11-29作者：论坛报小综资讯

非原创

甲氨蝶呤的主要作用机理是竞争性地抑制二氢叶酸还原酶，减少细胞内二氢叶酸向四氢叶酸的转化，从而干扰DNA的合成和细胞的复制。甲氨蝶呤作为一种细胞周期特异性药物主要作用于DNA合成期的细胞，对一些增殖活跃的组织细胞如恶性肿瘤细胞、骨髓、胚胎细胞、皮肤上皮细胞、口腔和肠黏膜细胞等作用更敏感。甲氨蝶呤治疗风湿免疫类疾病的机理并未完全阐明，有研究显示甲氨蝶呤可以抑制白细胞的趋向性，并有一定的免疫抑制效果，小剂量服用时针对风湿免疫类疾病显示了较好的疗效。

疑问1：甲氨蝶呤可以用来治疗RA吗？

答案是肯定的。

自20世纪80年代开始，甲氨蝶呤就开始用于类风湿性关节炎的治疗并取得了较好的疗效。由于其上市时间较长，合成工艺较完善，药物经济性较好；即使在已经有相应生物制剂与小分子靶向药物的今天，甲氨蝶呤依旧得到了国内外指南的青睐：2015年美国风湿病学会、2016年欧洲抗风湿病联盟和2018年中国类风湿性关节炎诊疗指南中均将甲氨蝶呤定位为RA初始治疗的首选药物。但由于对药物不良反应的过度担忧，我国RA患者的甲氨蝶呤使用率仅为53.83%，低于国际水平。

疑问2：甲氨蝶呤的副作用是不是很大？

甲氨蝶呤的副作用主要来自其药理作用和低选择性，针对口腔和肠黏膜、骨髓细胞、胚胎细胞等增殖较活跃的组织，甲氨蝶呤会影响其细胞合成，从而造成胃肠道反应、骨髓抑制和影响胚胎发育等不良反应。恶心、胃肠道不适是甲氨蝶呤最常见的不良反应，但随着药物的长期服用，大部分患者都可以渐渐适应，只有少数患者因为严重的胃肠道反应终止药物治疗。

除此之外，甲氨蝶呤还具有一定的肝毒性，会导致转氨酶的一过性升高，通常在服用一段时间后慢慢恢复正常，但如果转氨酶水平高于正常上限3倍以上，则需终止药物治疗。作为一款经典药物，甲氨蝶呤在医师正确指导下还是相对较安全的药物；有研究显示，甲氨蝶呤在长期随访调查中因不良反应而导致的撤药率略高于羟氯喹，显著低于柳氮磺吡啶、金制剂、青霉胺等药物。

疑问3：甲氨蝶呤为什么要配合叶酸一起吃？

经研究及临床数据证明，每周服用5 mg叶酸可以有效减少甲氨蝶呤服用期间的一些不良反应。小剂量服用甲氨蝶呤最常出现的不良反应就是胃肠道反应，其发生率可高达32.7%；常见的胃肠道反应如恶心、呕吐、腹泻以及腹痛等，其中，恶心是导致患者不依从的主要原因，在我国，约有14.8%的RA患者在接受小剂量甲氨蝶呤治疗时可能出现恶心症状。补充叶酸是预防胃肠道不良反应的常用手段，可以明显减少胃肠道反应的发生。除此之外，有研究显示补充叶酸有助于减少氨基转移酶升高的风险。

疑问4：日常服用时还需要注意哪些问题？

1.因甲氨蝶呤会抑制胚胎细胞的发育，因此妊娠期和哺乳期患者禁用，且受孕前至少3个月男女双方均须停用。

2.甲氨蝶呤具有一定的免疫抑制效果，在接种活疫苗时可能会导致疫苗源性感染增强或持续感染，因此在甲氨蝶呤用药期间应谨慎选择接种活疫苗。

3.因甲氨蝶呤具有一定的肝毒性，服药前应进行肝功能检查，服药期间应定期监测肝功能、限制饮酒，以预防严重肝损伤事件的发生。

作者：王宇辉郑州大学第一附属医院药学部药师

来源：中国药房

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