作者：北京大学第一医院医学统计室  姚晨 李雪迎

P值被质疑啦?

2018年1月22日，美国政治学知名学术期刊《政治分析》（Political Analysis）在其官方twitter账号上宣布：政治分析将不再在回归表或其他结果中报告P值，造成这种变化的原因有很多，其中最重要的一个原因是，单纯依靠P值本身并不能提供支持特定模型或假设的证据。

那么，P值真的没用了吗？

P值的由来

P值于20世纪20年代由英国统计与遗传学家、现代统计科学的奠基人之一罗纳德·费希尔（Ronald Fisher）首次提出，时至今日已发展近百年。百年来，在大量的应用研究中，研究者通过P值验证研究假设，获取研究结论，假设检验已经成为数据分析不可缺少的重要一环。

P值在告诉我们什么

假设检验，是帮助我们通过样本推知总体的重要方法。以差别性检验为例，如果要检验两种临床干预措施的治疗效果是否不同，我们首先将治疗效应相同（即两种干预措施的样本实际是来自同一总体的两个样本，所见差异来自抽样误差）作为原假设，同时设定原假设的对立面——两种干预措施的治疗效应不同作为备择假设。在假设检验中，将借助特定的统计量——P值，来获得两样本间差异来自抽样误差的可能性。当P值足够小时（通常是小于0.05），就可以认为两样本间差异来自抽样误差的可能性足够小，因而拒绝原假设，接受备择假设，即认为两种干预方法的效果不同。

为什么以0.05作为检验标准呢？通常认为可能性小于0.05的事件为小概率事件，故而0.05这一标准被统计学界公认。

从以上描述可见，假设检验是基于发生概率，以样本推知总体的方法。同时我们也注意到，当P＜0.05时，虽然两样本间的差异来自抽样误差的可能性很小，但并非完全没有可能，这种不大的可能性被称为Ⅰ类错误，也就是把两个实际上没有差异的样本误判为存在差异。与此相反，我们当然也有可能将两个实际上不同的样本误判为没有差异，这就Ⅱ类错误。

P值使用6原则

近年在国内外很多权威期刊中，有学者质疑统计学P值和假设检验的意义。针对质疑，美国统计学会（ASA）于2016年2月5日发表关于统计学意义和P值的声明，阐述了P值使用6项原则，以期规范行业对P值的理解和用法。

1.P值可以表示数据与一个特定的统计模型是否相容；

2.P值不能代表假设为真的概率，也不代表数据完全是由随机因素造成的概率；

3.科研结论、商业决定和政策制定不能完全凭P值是否小于一个特定的值来决定；

4.正确的推理需要全面的报告和透明度；

5.一个P值的大小或者显著性，不能表示一个效应的大小或者一个结果的重要性；

6.P值本身不能作为判断一个模型或假设的良好量度。

监管审批机构对临床试验P值的规定

在药物/器械注册研究中，监管审批机构关心的重点是，验证性临床试验结果的Ⅰ类错误可能性的大小，也就是批准一个本来无效的药物/器械上市的错误概率。在Ⅰ类错误的标准下计算所得的拒绝原假设时犯错误概率P值，往往是药物/器械监管审批机构关心的要点，以期减少把一个无效的药物/器械推向市场的风险。

而药品注册方或研究发起人关心的重点则是验证性临床试验Ⅱ类错误的大小，也就是一个本来有效的药物/器械在临床试验中并未获得疗效的统计学意义。因此，无论对于临床研究的阴性结果（本文定义为研究结果无统计学意义），还是阳性结果（本文定义为研究结果有统计学意义），Ⅱ类错误以及由Ⅱ类错误计算的检验效能（1-β）都是注册方或研究发起人关注的要点。在得到阴性结果之后，他们往往会进行各种分层分析，通过更换统计分析方法或逆推统计学把握度等措施辅助下一步决策。值得注意的是，基于阴性结果的数据去逆推检验效能的可行性，一直存在争议。

解读研究中的P值

• 作为医学研究工作者，当我们审读他人的研究结果时，应特别注意以下要点。

统计学角度 ①主要指标的结果与当初的假设是否一致；②是否满足当时假设的样本量；③次要指标与主要指标的结论是否一致；④是否存在多重比较或试验提前终止带来的Ⅰ类错误的消耗，或者某些探索性研究可能扩大Ⅰ类错误的标准；⑤在重要的亚组分析中，主要结论是否一致；⑥有效性或安全性的平衡是否考虑患者个体因素（如进行多因素模型校正）。

临床角度 ①临床获益有多大；②主要指标是否有临床意义，结论内部是否一致（如替代终点和复合重点的选择问题）；③是否存在安全性问题，从而抵消掉了有效性的收益；④研究设计和执行是否存在缺陷（如缺失太多或非盲状态引起的偏倚）；⑤研究成果的适应人群问题（如入选标准、试验时间和空间以及对照的选择）。

• 作为临床试验研究者，如果研究获得了阴性结果，则应该从以下角度审视自己是否存在问题。

统计学角度  ①原假设不成立，主要指标结果与原假设差距较大（可能原因有选择适应证人群有误、治疗方案不当、优效或非劣效假设选择有误等）；②样本量不足，把握度不大；③试验操作过程中带来的混杂因素影响，如中心效应、数据缺失、非盲等；④主要指标设计问题，如复合指标构成不当、指标定性和定量不准确等；⑤统计方法使用不当。

临床角度 ①在得到阴性结果时，是否会有其他潜在获益（如其他疗效指标的统计学意义）；②当差异性检验无统计学意义时，是否可发现有价值的非劣效结论（如可以提高依从性或减少毒副作用，但建议事先设定好非劣界值）；③次要指标提示了阳性结果（但仍需要验证性试验证明）；④是否有更多的外部证据存在（可以进行汇总分析或荟萃分析）；⑤是否有强力的生物学机理支持。

即使获得“令人满意”的阳性结果，仍要对阳性结果尚需考虑的问题进行逐一分析。同时，也必须认识到，并不是所有的阳性结果均可得出“值得临床推广”的结论。这是因为，当样本量足够大，且样本的变异度又较小的时候，统计学把握度也会相应增加，很容易得出统计学意义，但却不一定具有临床意义。因此，如果仅关注统计学意义，就有可能产生被误解的结论。

对于对照设计的临床研究，若原假设并未达到，但是由于试验组和对照组的差异较预期更大而得出的阳性结论，也需要引入临床角度共同探讨，进而判断其疗效是否满足临床需求。

同时，当获得“令人沮丧”的阴性结果时，也无需直接否定。通过阴性结果项目的后续统计分析，可以发现有价值的结论，用于指导后续试验的设计和开展。

实际上，在我们做出任何决策的时候都存在着出现Ⅰ类错误或Ⅱ类错误的可能。无论怎样，在医学研究中，统计推断及来自假设检验的P值都将为临床决策提供有益的重要参考。

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