2011年发表在《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）的美国国家肺癌筛查研究（NLST）构成了现在国际上几乎所有肺癌筛查指南的依据——对于年龄55岁以上、吸烟史＞30包/年的高危者，建议进行低剂量CT肺癌筛查。去年，来自欧洲的NELSON研究结果进一步明确：肺癌筛查可以降低肺癌相关死亡率（图1）。

        在今年世界肺癌大会（WCLC）上，筛查研究进一步得到高度重视，7项大会主要发言中，3项均关于肺癌早筛。

       （1）ILST研究将肺癌筛查的美国预防服务工作组（USPSTF）标准和前列腺、肺癌、结直肠和卵巢癌筛查的2012修正标准（PLCOm2012）进行了前瞻性对比。前者是传统筛查标准，仅考虑了吸烟史和年龄特征；而后者则是整体评分标准，综合了体表指数、民族、教育水平、家族史等多项因素。结果显示，PLCOm2012标准较USPSTF标准的敏感性高18.2%，阳性预测值也更高（2.69%对2.12%）。

      （2）苏格兰地区的肺癌早筛研究（ECLS）对干预组进行特异性生物标志物（7个抗原）的血液检查，阳性者再进行影像学检查，与英国标准的临床实践进行对比显示，随访2年后，干预组较对照组的晚期患者更少，且肺癌死亡相关人数也减少了36%。

      （3）BioMILD研究则通过另一项生物标志物——MicroRNA来进行高危筛查。研究者将MicroRNA和CT检测结果进行综合评价。双阳性、单阳性和双阴性的三组人群采用不同的随访方法。结果显示，双阳性人群肺癌发生和死亡风险远高于另两组。研究者认为，先通过血液MicroRNA检查可以减少不必要的CT筛查次数。

        综上所述，肺癌早筛的意义已普遍得到认可。当前研究的整体思路，不在于继续探索早筛的价值，而是在于优化早筛的方式。采用更精准的筛查标准、遴选更高患癌风险的人群、制定更个体化的筛查模式、开展适合各国现状的真实世界筛查研究，将是未来肺癌早筛的主流方向。

       随着CT普查的开展，肺内结节的发现率逐年升高，其良、恶性的判断一直是国际难题。既往诊断都依靠医生综合临床及影像学特点进行主观判断，或者通过数学模型协助诊断。近年来，人工智能和液态活检两个领域的技术突破，给肺结节诊断带来新的机遇。

人工智能系统

       今年6月，在《自然·医学》（Nat Med）上发表的一篇论文中提到，谷歌的AI团队与医院合作开发了一种人工智能系统，采用复合型卷积神经网络的方法分析低剂量CT扫描的3D图像，对肺结节的性质进行预测。研究首个亮点是数据来源的设定，通过从整个的NLST筛查研究数据库获取数据进行分析，减少了样本选择的偏倚，最大化地代表了筛查人群特点；研究另一亮点为纳入多次CT扫描结果，这是以往类似对比研究中很少具备的，表明该系统可以进行4D范畴的判读。

       研究结果同样令人瞩目。在测试集中，该系统对发现极小恶性肺结节有94%的准确率，与6位平均有8年临床经验的放射科医师对比优势明显。虽然在有以往CT扫描图像的情况下，AI与医生的成绩不相伯仲；但在无先前CT扫描图像的情况下，该系统的表现超越所有6位放射医学专家，假阳性减少11%，假阴性减少5%（图2）。这意味着，对于初诊患者，该系统的使用有望减少不必要的随访所带来的额外负担，同时有更少的肿瘤患者漏诊。

       尽管数据亮眼，但AI尚不能替代临床医生在肺部结节诊断的主导作用。首先，该系统还缺乏前瞻性的临床研究以验证其效能。其次，东西方人群肺结节的常见特点有明显区别，在其他人群中是否也具有如此高的准确性尚不得知。此外，目前所有的AI肺结节识别系统，均仅是基于影像学特点进行的肺结节性质判断，而不能如临床医生一样同时考量临床其他特征。对于部分人群，比如有肿瘤病史，AI的判断可能出现明显偏差。这都是未来需要进一步探索改进的。

液体活检技术

       近5年来，应用液体活检技术的报道十分引人瞩目，尤其是运用循环肿瘤DNA（ctDNA）进行肿瘤早期诊断。

       美国斯坦福大学和约翰霍普金斯大学医学院两个液体活检最前沿的研究团队分别开发了基于二代测序的ctDNA检测技术——靶向错误矫正测序(TEC-Seq)和癌症个体化深度测序(CAPP-Seq)技术，以检测外周血中的致癌基因变异，实现对肿瘤的早期诊断。通过增加测序深度、优化测序库的生成和靶向片段的捕捉等一系列技术的改进，在中晚期的肿瘤中获得了令人满意的检出率。

       此后，Cohen等学者又开发了结合ctDNA和传统蛋白标志物的泛癌种血液检测方法——CancerSEEK，这种方法不仅实现了癌症的检出，还可以对肿瘤来源器官进行溯源，平均准确性可达83%。然而，此方法对于早期肿瘤的检出敏感性仅有43%，而其中肺癌的检出率几乎是各个癌种中最低。

       基于对ctDNA检测技术发展前景的信心，美国Grail公司开启了一项ctDNA基因组图谱 (CCGA)的前瞻性、多中心的观察性研究。这项雄心勃勃的研究计划纳入北美地区24个州和142个研究中心逾15000名参与者，是目前报道的最大的ctDNA早诊研究项目。

       研究共分为三个阶段：2018年，该项目首先在ASCO会议报导了第一阶段的研究结果。此阶段的研究，对前2800名参与者（1785作为训练集，1010作为验证集）的血液样本，同时进行了靶向测序（非同义体细胞突变）、全基因组测序（体细胞拷贝数变异）和全基因组亚硫酸氢盐测序（甲基化状态）三种模式的检测。结果显示，不但ctDNA检测特异性高达98%，多种癌种晚期的检测敏感性也在80%以上。基于甲基化修饰的组织特异性可获得对肿瘤的溯源能力，故该研究采用了靶向甲基化测序的方式进行第二和第三阶段的探索。  今年的ASCO和ESMO会议上报道了第二阶段的结果，再次证明了液体活检对中晚期肿瘤检出的可行性。以肺癌为例，在Ⅱ～Ⅳ期的敏感性分别高达78%，82%，90%。但遗憾的是，Ⅰ期肺癌的检测效果有负众望。与既往的肺癌早诊研究数据相比，该研究在样本量扩大之后敏感性更低，仅有25%。

       不同的检测平台、检测技术、测序深度、panel大小、检测患者不同的临床特点，都会影响肿瘤检出率。例如，肿瘤体积更大的更容易检出，鳞癌比腺癌更容易检出等。目前，在保证特异性的前提下，汇总各项研究的结果，I期肺癌的敏感性约在20-50%，II期则在70%以上。因此，对于II期以后的肺癌，检出率已经基本可以满足临床应用；但对于Ⅰ期肺癌，由于肿瘤负荷低，释放入血的ctDNA很微量，早期诊断的效能还有待进一步提高；更不用说东亚地区常见的、浸润和播散能力更弱的磨玻璃型肺癌，通过现有的ctDNA检测更难以检出。

       而除了敏感性的瓶颈，ctDNA检测的特异性近来亦受到挑战：今年6月在中文全称《科学》（Science）发表的研究发现，在33%的非癌症死亡个体中检出了低频的体细胞致癌基因突变；最近美国纪念斯隆·凯特林癌症中心的学者在超高深度的测序后，发现低频的克隆性造血突变存在比例很高（图3）。早期肿瘤ctDNA检测无论在早诊，还是微小病灶残余（MRD）检测的体细胞突变，通常都是低丰度，故上述两方面较容易干扰结果。因此，进一步提高技术敏感性甚至结合多组学的数据分析，完善配对白细胞或癌旁样本的检测，加强质控，是未来对早期肺癌血检的要求和方向。

      2年前，尽管发表在N Engl J Med杂志的论著表明，TRACERx研究已对早期肺癌的肿瘤进化模式以及基因特征对预后的影响进行了探索，但由于西方学者对于极早期肺癌处理策略的保守，浸润前病变的进化研究尚不透彻。今年，我国学者主导的、关于浸润前病变或早期肺癌分子特征、免疫微环境的研究发表已有不少于五项，为这一领域提供了更多的数据（图4）。

       各研究较一致的结论包括：EGFR、RBM10等基因突变在浸润前病变即可出现，并可能是主要驱动早期肿瘤进化的分子事件；突变印迹分析显示C-T碱基转换起主导作用，而吸烟相关的C-A的碱基颠换亦存在于这类人群中；拷贝数扩增变异、突变负荷及人白细胞抗原（HLA）杂合子的缺失等，随肿瘤浸润程度的增加而增加；PD-L1/CD8等免疫标志物表达水平不同的患者，其分子特征也不同，分子特点与免疫微环境之间存在一定联系。各研究结论也存在一些不相一致之处，如从非浸润到浸润的过程中亚克隆突变的比例及演变、多灶磨玻璃型肺癌不同病灶间的进化机制等。

      鉴于我国学者在处理极早期肺癌的有限经验，更深入的相关研究值得期待。未来结合单细胞测序等技术，有望进一步揭示极早期肺癌的进化特点，提供更全面的分子水平数据，最终改进目前尚欠统一的、早期磨玻璃肺癌病灶的临床诊治策略。

       从2017年开始，4项新辅助免疫治疗的Ⅱ期研究结果于肺癌圈的各大国际学术会议陆续闪亮登场。前期数据十分惊艳，尤其是免疫联合化疗新辅助治疗后，主要病理缓解率（MPR）远高于传统新辅助化疗数据。本文关注的焦点问题如下。

       这是所有人都关注的问题，今年的各项相关研究也都着重于更新随访数据。作为目前随访时间最长的Checkmate159研究，截至今年ASCO会议报告时，随访时间已达34.8个月，研究发现MPR与非MPR患者复发比例的确存在明显差异。而MPR率最高（83%）的NADIM研究在更新随访时间至18个月后，也显示治疗人群的18个月PFS和OS分别达到了81%和91%，考虑到该研究仅有ⅢA期人群入组，结果已非常瞩目。当然，我们仍须积累更长时间的随访数据。

       对于新辅助免疫治疗的疗效预测，各项研究亦同期开展了转化性研究探索。然而，晚期肺癌中常用的PD-L1和TMB两个预测标志物在新辅助领域的预测效果并不明朗，不同研究结论亦有所出入。Checkmate159研究显示，ctDNA的动态变化可以预测患者的预后。LCMC3和NEOSTAR等研究则发现，MPR和非MPR患者某些特异性的T细胞克隆扩增存在明显的差异。这些探索性结果提示，外周血检测可能成为预测新辅助免疫治疗疗效、甚至免疫不良反应的有效方法。

       既往研究显示，即使新辅助治疗之后出现CR，患者预后也只与Ⅰ期肺癌患者接近，不能因为出现了CR就排除手术干预。外科手术依然是早期肺癌治疗的核心，所以新辅助免疫治疗的模式是否可行，还需要看其对手术的影响。今年世界肺癌大会（WCLC）上，NEOSTAR研究用具体数据进行了详细分析，接近90%的手术完成率，100%的R0切除率，仅20%的手术延迟率，同时术中失血、手术时间等没有明显增加，这些都提示该治疗模式整体的可行性。

       然而，研究中有高达73%的患者接受了开胸手术，胸腔镜仅占19%，与我国现状明显不同（图5）。欧洲肺癌胸腔镜手术的整体普及率远不如中国，所以该手术方式的比例与事实相符，但这并不能说明新辅助免疫治疗模式影响了手术方式的选择。鉴于国内肺癌胸腔镜手术的国际领先技术水平和普及率，新辅助治疗究竟对手术影响如何，我们今后还要参考国人的数据。

       根据ADJUVANT和EVAN等研究的结果，我们已经达成共识——2年的EGFR-TKI辅助治疗，对大多数患者是可行的、有良好耐受性，并显著延长DFS。然而，临床实际应用的困惑仍然存在，尚需更多的研究解答。

       J CLIN ONCOL上发表了SELECT研究长期随访的结果，在40例复发患者中，只有4例发生在厄洛替尼使用期间，26例为复发后重新使用TKI的患者，中位治疗时间达到13个月，与晚期一线治疗时间基本相同。24例复发后再次活检的患者中，仅有1例检测出获得性T790M突变。这几项结果均说明，术后辅助使用TKI，并未牺牲未来的长期获益。考虑到现在晚期治疗已进入靶向/免疫治疗时代，复发患者后续可能经历多线治疗影响OS，DFS的获益可望成为肺癌术后辅助治疗的主要参考指标。

       这是临床实际应用最常见的问题，根据手术患者术后复发的时间高峰，既往研究方案多设计为术后口服2年。在今年ASCO会议上，有一项阿法替尼术后3个月对比2年辅助治疗的对照研究，提示更长的用药时间给患者带来更好的肿瘤控制率，但同时能坚持完成2年辅助治疗的患者也更少。目前，奥希替尼的术后辅助治疗ADAURA研究采用的是3年方案，埃克替尼辅助治疗也有多项研究，用药时间从半年到3年不等。究竟最优的用药时长多少，还需要进一步探索。

       术后辅助TKI的最佳获益人群一直存在争议。从ADJUVANT和EVAN研究的结果来看，存在淋巴结转移尤其是N2期淋巴结转移的患者是主要获益人群。然而，单从这一个临床特征是否足以精准筛选最佳获益人群？今年的ESMO会议报告中，我国学者对ADJUVANT研究的生物标志物进行了深入探索，通过对组织标本进行大panel测序，建立五个基因组合的MEDUSA模型，使用模型的评分作为疗效预测标志物，可对患者的用药进行了最优选择。

      除了肿瘤患者自身的临床和分子特征，另一个与术后辅助治疗密切相关的因素则是术后微小病灶残余（MRD）。不同癌种的多项研究均显示，术后MRD的存在与肿瘤复发及长期生存显著相关。有鉴于此，我们开展了国际上第一项精准评估ctDNA围手术期动态变化的前瞻性研究（DYNAMIC），通过围手术期多时间点的动态ctDNA分析，探索了ctDNA术后监测MRD的最佳时间点，这也是亚洲第一项应用ctDNA监测肺癌术后MRD的研究（图6）。基于在一些癌种中MRD检测已经开展的干预性临床研究，术后的随访模式有望得到改进。

作者 | 陈克终（北京大学人民医院）

实习编辑 | 周思 （中国医学论坛报）

编辑 | 郝冉 （中国医学论坛报）