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研究名称：Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES-310): final analysis of a randomised, open-label, international, phase 3 study[卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（“双艾”方案）用于一线治疗不可切除肝细胞癌的全球多中心Ⅲ期CARES-310研究最终分析结果]
发表期刊：《柳叶刀·肿瘤学》（THE LANCET Oncology，IF：35.9）
国内PI：秦叔逵教授
作者单位：南京天印山医院
CARES-310研究多次获得国际顶级期刊和同行专家认可，继中期结果论文发表于Lancet，最终分析结果论文近日也被Lancet Oncology杂志所接收。在两项国际研究LEAP-002和COSMIC-312相继折㦸沉沙，未取得阳性结果的背景下，CARES-310研究首次成功证明小分子TKI联合PD-1单抗治疗晚期HCC具有显著疗效，从而为患者提供了更有效的一线治疗方案，由此获得国家药品监督管理局（NMPA）优先审评，批准“双艾”组合用于晚期HCC一线治疗。
“双艾”组合的获批不仅进一步推动了中国和国际临床实践指南的更新，还展示了中国创新药在国际舞台上的领先实力，成为中国由医药“制造大国”迈向“创新强国”的重要标志。
CARES-310研究是一项前瞻性、随机对照、全球多中心的注册Ⅲ期研究，旨在评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（“双艾”组合）对比索拉非尼，用于不可切除HCC一线治疗的有效性与安全性。该研究共纳入543例既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者，按1：1随机接受卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（“双艾”组合）治疗（272例）或接受索拉非尼治疗（271例），主要研究终点是盲态独立评审委员会（BIRC）评估的无进展生存（PFS）期和OS期。
研究结果显示：相较于索拉非尼，试验组（“双艾”组合）一线治疗不可切除肝细胞癌达到了PFS和OS双主要终点，且在不同亚组中获益一致。该方案可显著改善患者的短期和长期生存获益，根据mRECIST标准评估的客观缓解率（ORR）达到33.1%，且药物起效快，中位至缓解时间（TTR）仅需1.9个月，药物起效后的缓解持续时间长，中位缓解持续时间（DoR）长达17.5个月，中位PFS期达到5.6个月，中位OS期长达23.8个月，死亡风险降低了36%。
在OS方面，CARES-310研究期中分析结果显示，相比标准治疗组，“双艾”治疗组的中位OS期显著延长（22.1个月 对 15.2个月；HR=0.62，95%CI：0.49~0.80；单侧P<0.0001) 。经过16个月的进一步随访，最终分析结果显示，“双艾”组的中位OS期达到了23.8个月，相较标准治疗组延长了8.6个月（23.8个月对15.2个月；HR=0.64，95% CI：0.52~0.79；单侧P＜0.0001) 。
CARES-310研究是首个在不可切除HCC一线治疗领域报道的抗PD-1/PD-L1抗体联合小分子TKI显著优于标准治疗方案的国际多中心Ⅲ期研究，也是不可切除肝癌治疗领域的一个重要里程碑。这不仅是我国自主研发创新药物在肝癌领域的重大突破，也为全球肝癌患者带来长生存的新希望。
“双艾”组合的成功，不仅仅是两种药物的简单叠加，更是开创了“免疫检查点抑制剂（ICI）联合小分子抗血管生成TKI”的HCC治疗新模式。与其他以“ICI联合大分子抗血管生成药物”为代表的靶免联合方案相比，CARES-310的优势体现在协同机制、研究设计、用药方式和质量控制等多个层面。
在作用机制方面，阿帕替尼作用靶点广泛，不仅能像大分子抗血管生成药物那样通过强效抑制VEGF通路来“饿死”肿瘤，还能抑制PDGFR、c-Kit等靶点，从更多维度去调控肿瘤微环境，为PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗发挥作用创造了更有利的条件。
在质量控制方面，尽管本研究实施过程中，面临新冠疫情的挑战和干扰，在申办方、研发团队的紧密协作下，突破重重困难，有效保障了临床试验的良好质量。我们看到，“双艾”组合表现出优异的有效性和安全性，mOS达到23.8个月，刷新了目前晚期HCC一线治疗III期研究的最高纪录，这为医生和患者选择该方案提供了充分的循证证据和治疗信心。
在安全性方面，多数中国HCC患者有肝硬化背景，而一些大分子抗血管生成药物方案会明显增加患者的出血风险。对于该类患者，小分子TKI联合免疫方案的安全性更好，可被视为首选。
在用药方式上，大分子抗血管生成药物需要定期去医院静脉输注，而阿帕替尼是口服制剂，患者可居家用药。这对于需要长期治疗的晚期肿瘤患者而言，大大减少了往返医院的次数，降低了时间和经济成本，有助于提升治疗依从性和患者的生活质量。
中国临床肿瘤学界，总体上已经实现了从“跟跑”到“并跑”，在某些领域（如HCC、肺癌等）开始“领跑”的跨越式发展，我们从中也获得了很多启发。
首先，谨此向吴孟超院士、孙燕院士、管忠震教授、廖美琳教授以及储大同教授等前辈致敬。是他们积极推动学习贯彻药物临床试验质量管理规范（GCP）和循证医学实践，倡导多中心临床研究，为中国肿瘤学科发展奠定了坚实基础。正是在前辈的引领之下，中国临床肿瘤学会（CSCO），自成立起便将积极推动临床研究作为学会五大核心任务之一。
其次，中国创新药物研发想要走向世界，必须坚持“科学至上，质量为王”。CARES-310研究严格遵循国际最高标准，采用随机、对照、多中心的Ⅲ期研究，在设计上，终点设置明确，统计学假设严谨；在整个执行过程克服重重困难、严控质量，保证了科学规范，保护了病人权益，最终获得了高质量的研究数据和国际认可。
再次，要坚持“以患者为中心，以临床价值为导向”，勇于探索真问题。面对HCC这一世界难题，我们没有选择简单的“me-too”路径，而是立足中国实际，汲取国际经验。在这一理念的指导之下，继CARES-310研究之后，获得了宝贵的经验，我们也开展了一些其他HCC治疗的临床研究，均获得了成功。
最后，要基于国情，善于发挥我们的特色。中国HCC在病因、流行病学及分子生物学特点等方面，与欧美日相比具有一定异质性。我们在研究设计时充分考虑到多个国家经济卫生发展不平衡、HCC发病原因和流行病学特征、分子特征上存在差异等因素，研究过程中也是通过竞争入组，以开放的姿态开展国际合作，使得研究结果更具有通用性。
CARES-310研究的成功，解决了晚期HCC一线治疗“有没有”高效方案的问题，接下来，我们希望细化解决的是如何“更早、更好、更新”地应用这一强效方案，以便更多不同分期的HCC患者获益。
我认为关于未来的探索方向，在临床上主要是以下方面：
一是推动有效的治疗方案前移，探索从晚期HCC向早中期HCC的扩展应用。
二是探索更优的联合方式。不同分期的患者，可将系统治疗与不同的局部治疗手段（肝动脉介入、消融、放疗等）进行有机的结合，协同增效。
三是“祛邪与扶正相结合”，即在抗肿瘤的同时，要注意加强保肝利胆、增强机体防御能力。
四是“中西医药相结合”，在“双艾”治疗时，联用现代中药制剂或传统中药，比如阿可拉定软胶囊等，可以缓解不良反应、改善症状。
五是大力推进基础研究，希望揭示新的作用机制、发现新靶点与开展新途径，以期最终能实现对HCC的精准治疗。
总而言之，CARES-310研究的成功和系列论文的发表可喜可贺，但这只是万里长征的第一步，我们必须将“双艾”组合积极推广应用，造福广大患者，带来临床获益；同时，它也为HCC及其他肿瘤的临床研究提供了宝贵经验及启示价值。我们期待未来在多方的共同努力下，继续推动该领域的不断进步，全面落实健康中国战略。
中国药科大学基础医学与临床药学院院长
中国药科大学附属南京天印山医院和上海高博肿瘤医院荣誉院长、首席专家，主任医师
《临床肿瘤学杂志》主编
中国药科大学、南京医科大学和南京中医药大学特聘教授、博士研究生导师
长期从事临床肿瘤诊疗和研究工作，系中央保健委员会会诊专家
兼任亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）常务理事
国际肿瘤免疫学会（SITC）和亚洲临床肿瘤学会（ACOS）常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）指导委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）胰腺癌专家委员会主任委员
北京CSCO基金会监事长
国家药品监督管理局血液和肿瘤药物咨询委员会核心专家
国家卫健委肿瘤学能力建设与继续教育专家委员会主任委员等
每一项临床研究都倾注着研究团队的心血结晶。学习过后，您是否有所收获？或有疑问想与主创团队分享？请在评论区留言，期待与您交流！
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