马海清教授指出，“万例鉴肠程——mCRC三线治疗调研项目”通过对全国25省201家医院331位医生的调研真实反映了我国mCRC治疗现状。结果显示，靶向治疗尤其抗血管生成治疗是mCRC重要治疗策略。二线治疗后患者约有70%会接受三线治疗，瑞戈非尼是常用的三线治疗药物。

目前对于CRC三线治疗的探讨包括三方面。首先是药物选择。持续抗血管治疗非常必要，而贝伐珠单抗可能因VEGF通路代偿上调等机制发生耐药，瑞戈非尼、TAS-102、呋喹替尼等酪氨酸激酶抑制剂（TKI）因具抗血管生成作用获指南推荐作为三线治疗的选择。临床医生对三线治疗药物的关注包括延长生存、改善生活质量、有上市后临床验证数据等方面。CONCUR研究显示瑞戈非尼治疗患者死亡风险下降45%，数据优于呋喹替尼和TAS-102；瑞戈非尼可带来较高疾病控制率（DCR）的同时可维持患者生活质量；该药已有16000多例真实世界研究病例的验证。安全性方面，多项研究证实瑞戈非尼120mg起始剂量可兼顾疗效和安全性。荟萃分析显示瑞戈非尼较呋喹替尼和TAS-102可降低严重不良反应风险。

其二是化疗休息或化疗再挑战及用药顺序。现有证据支持在化疗Rechallenge之前，二线治疗失败后应优先使用如瑞戈非尼等已批准的标准治疗。研究显示，三线先用瑞戈非尼较先用再化疗DCR更高，生存获益更佳。此外有研究显示，三线先用瑞戈非尼后线再用TAS-102或西妥昔单抗也具有明确的生存获益。其三是免疫+靶向治疗。REGONIVO研究显示，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗CRC患者的ORR为 36%，中位PFS为7.9个月，分析其协同增效原因，与瑞戈非尼通过抗VEGFR和CSF-1R解除免疫抑制有关。

综上，瑞戈非尼通过多靶点抑制可全面阻断血管形成，还可改善肿瘤微环境，与抗PD-1联合可达到协同增效的作用。目前瑞戈非尼已被指南推荐作为mCRC三线标准治疗药物，适用于广泛的mCRC患者。

高超教授指出，肺脏是仅次于肝脏的CRC第二常见转移部位，与其他远处转移不同，肺转移病变生长相对较慢、总体预后较好。CRC肺转移灶切除能够为患者带来生存获益，尽管暂无成熟的随机对照研究，但手术被认为是获益最明确的局部治疗方式，优于单纯化疗。术后辅助化疗的临床价值尚不明确。对于肺转移病灶能够切除但不适合或拒绝手术的患者，可考虑放疗、消融术等非手术局部治疗。对于潜在可切除肺转移患者，有可能通过强烈的转化治疗而获得R0手术机会。不可切除性肺转移患者应行姑息治疗，包括全身系统治疗和姑息性局部治疗，在一、二线治疗失败后，可选择瑞戈非尼。

瑞戈非尼治疗晚期CRC肺转移已有多项上市后和真实世界研究数据，包括国际前瞻性观察性CORRELATE研究、捷克注册研究、日本回顾性队列研究和中国真实世界研究等。瑞戈非尼治疗肺转移患者可获得长期缓解，且长期缓解者的生存获益显著更佳，并可使肺转移灶密度降低、空洞化、早期肿瘤缩小肺转移病灶，出现这些征象的患者生存获益更佳。瑞戈非尼治疗晚期CRC肺转移患者可在最初2个月内使肿瘤缩小60%，并在4个月内使肿瘤进一步缩小直到影像学无法检出。其中REGONIVO中瑞戈非尼联合纳武利尤单抗≥3线治疗晚期结直肠癌肺转移患者亚组的ORR为50.0%。中国真实世界研究纳入病例中44.7%为晚期CRC肺转移，经瑞戈非尼治疗后，DCR达到 52.1%；中位随访8.5个月，PFS 为2.4个月，OS 为11.0 个月。总之，瑞戈非尼是国内外权威指南/共识一致推荐的三线标准治疗方案。

杨柳教授指出，当前mCRC一线、二线治疗仍以化疗联合抗VEGF为主，鉴于抗血管治疗中断可导致肿瘤血管快速再生，因此，在后续的三线治疗中仍应持续抗血管治疗。目前三线化疗rechallege尚无高质量证据证实其生存获益， 而三线应用瑞戈非尼作为chemo-break能够为后线治疗提供条件，并可缓解长期化疗带来的身心压力。三线选择TKI类药物进行chemo-break的必须性和三线治疗在患者全程治疗中的地位。

瑞戈非尼注册试验推荐的起始剂量是160g，但越来越多的临床实践以及真实世界研究数据显示，起始剂量120mg似乎能兼顾疗效和耐受性。新近我国一项单中心回顾性真实世界研究显示，不同起始剂量带来的生存获益明显不同，120mg组OS达到16.7个月，而80mg和160mg组的OS分别仅为7.2个月和9.5个月。对于中国mCRC患者，瑞戈非尼临床应用中120 mg 具有较好风险/获益比, 是更适合的起始剂量。

 （本文由马海清 高超 杨柳教授审校）