石林 复旦大学附属中山医院 撰稿

一、引言

肺癌作为全球范围内发病率和死亡率居高不下的恶性肿瘤，其侵袭与转移特性极大地影响患者预后，已然成为导致患者预后不良的首要因素。近年来，雌激素（E2）及其受体在肺癌发生发展进程中的作用逐渐受到科研与临床领域的广泛关注。雌激素受体（ER）主要存在 ER - α 和 ER - β 这两种亚型，相较而言，ER - β 在肺癌细胞的侵袭转移过程中所发挥的作用更为突出，其在肺癌细胞内的表达水平变化与癌细胞侵袭能力的改变紧密相关。骨桥蛋白（OPN）与整合素（Integrin）之间的相互作用在细胞的黏附、迁移和侵袭等关键生物学行为中起到至关重要的调控作用。诸多研究结果清晰表明，在 E2 刺激这一特定条件下，ER - β 能够对 OPN - Integrin 相互作用进行调控，通过一系列复杂的信号转导通路，最终实现促进肺癌细胞侵袭转移的效果。深入剖析并全面了解这一分子机制，将为开发靶向肺癌侵袭转移的新型治疗策略提供坚实的理论依据，对改善肺癌患者预后、提高患者生存质量具有不可忽视的重要意义。

二、雌激素与雌激素受体

（一）雌激素（E2）

雌激素是一类具有广泛生物学活性的甾体激素，在生殖系统发育、维持骨骼健康等方面发挥着重要作用。在肺癌中，E2 不仅可以通过经典的内分泌途径发挥作用，还可以通过旁分泌和自分泌途径影响肺癌细胞的生物学行为。例如，肺癌组织中可检测到局部产生的 E2，其浓度与肿瘤的恶性程度及侵袭转移能力相关。

（二）雌激素受体（ER）

1.ER - α 和 ER - β 的结构与分布：ER - α 和 ER - β 均属于核受体超家族成员，具有相似的结构，包括 N 端的转录激活域（AF - 1）、DNA 结合域（DBD）、铰链区和 C 端的配体结合域（LBD）。在正常肺组织中，ER - β 的表达水平相对较高，而 ER - α 的表达较低。在肺癌细胞中，ER - β 的表达情况较为复杂，不同的肺癌细胞系及临床样本中 ER - β 的表达水平存在差异，但总体上 ER - β 在肺癌细胞的侵袭转移相关过程中发挥着重要作用。

2.ER - β 的信号转导途径：ER - β 与 E2 结合后，发生构象改变，形成同源二聚体或与 ER - α 形成异源二聚体，然后与靶基因启动子区域的雌激素反应元件（ERE）结合，调控基因的转录。此外，ER - β 还可以通过非基因组途径快速激活细胞内的信号通路，如 PI3K - Akt、MAPK 等信号通路，这些信号通路的激活与肺癌细胞的增殖、存活和侵袭转移密切相关。

三、骨桥蛋白（OPN）与整合素（Integrin）

（一）骨桥蛋白（OPN）

1.OPN 的结构与功能：OPN 是一种分泌型磷酸化糖蛋白，含有多个功能结构域，包括精氨酸 - 甘氨酸 - 天冬氨酸（RGD）序列，该序列可与多种整合素亚型结合。OPN 在细胞外基质中广泛分布，通过与细胞表面的受体结合，参与细胞的黏附、迁移、侵袭、增殖和存活等多种生物学过程。在肺癌中，OPN 的表达水平明显升高，并且与肺癌的分期、淋巴结转移及患者的预后不良相关。

2.OPN 在肺癌侵袭转移中的作用机制：OPN 可以通过与整合素结合，激活细胞内的信号通路，如 FAK - Src - paxillin 信号通路，促进肺癌细胞的黏附与迁移。此外，OPN 还可以调节基质金属蛋白酶（MMPs）的表达和活性，降解细胞外基质，为肺癌细胞的侵袭转移创造条件。

（二）整合素（Integrin）

1.整合素的结构与分类：整合素是一类细胞表面的跨膜糖蛋白受体，由 α 和 β 两个亚基组成异二聚体。目前已发现至少 18 种 α 亚基和 8 种 β 亚基，它们可以组合形成多种不同的整合素亚型。不同的整合素亚型在细胞表面的分布具有特异性，并且与不同的配体结合，介导细胞与细胞外基质以及细胞与细胞之间的相互作用。

2.Integrin 在肺癌侵袭转移中的作用：在肺癌细胞中，某些整合素亚型如 αvβ3、α5β1 等的表达上调，并且与肺癌细胞的侵袭转移能力增强相关。Integrin 与 OPN 等配体结合后，可激活细胞内的信号转导通路，调节细胞骨架的重组，促进肺癌细胞的迁移和侵袭。

四、E2 刺激下 ER - β 调控 OPN - Integrin 相互作用促进肺癌细胞侵袭转移的机制

（一）ER - β 对 OPN 表达的调控

1.转录后调控：在基因表达调控的复杂网络中，除了转录水平的调控外，转录后调控同样扮演着关键角色，ER - β 对 OPN 表达的调控亦不例外。ER - β 极有可能通过影响 OPN mRNA 的稳定性等转录后机制，精准调节 OPN 的表达。具体而言，细胞内存在多种 RNA 结合蛋白，它们如同精细的分子开关，与 mRNA 相互作用，影响其半衰期。ER - β 可能与特定的 RNA 结合蛋白形成复合物，这种复合物结合到 OPN mRNA 的特定区域，改变 OPN mRNA 的空间构象，使其更易或更难被细胞内的核酸酶识别和降解，从而显著影响 OPN mRNA 的半衰期，最终对 OPN 的表达水平进行精确调控。

（二）ER - β 对 Integrin 表达和功能的影响

1.调节 Integrin 的表达：E2 刺激下，ER - β 可以通过多种途径调节 Integrin 的表达。一方面，ER - β 可以直接调控某些 Integrin 亚基基因的转录。例如，在一些肺癌细胞中，ER - β 与 αvβ3 Integrin 亚基基因启动子区域的 ERE 结合，促进其转录，增加 αvβ3 Integrin 在细胞表面的表达。另一方面，ER - β 通过激活下游的信号通路，如 PI3K - Akt、MAPK 等信号通路，间接调节 Integrin 的表达。

2.影响 Integrin 的功能：ER - β 不仅可以调节 Integrin 的表达水平，还可以影响 Integrin 的功能活性。E2 刺激下，ER - β 激活的信号通路可以使 Integrin 发生磷酸化等修饰，改变 Integrin 与配体的亲和力以及其在细胞内的信号转导能力，从而促进肺癌细胞的黏附、迁移和侵袭。

（三）OPN - Integrin 相互作用介导的肺癌细胞侵袭转移信号通路

1.FAK - Src - paxillin 信号通路：OPN 与 Integrin 结合后，激活黏着斑激酶（FAK），使其发生酪氨酸磷酸化。磷酸化的 FAK 进一步招募 Src 等激酶，形成 FAK - Src 复合物，激活下游的 paxillin 等信号分子，促进细胞骨架的重组和细胞的迁移。在 E2 刺激下，ER - β 通过上调 OPN 和 Integrin 的表达及活性，增强了 FAK - Src - paxillin 信号通路的激活，从而促进肺癌细胞的侵袭转移。

2.Rho - GTPases 信号通路：OPN - Integrin 相互作用还可以激活 Rho - GTPases 家族成员，如 RhoA、Rac1 和 Cdc42 等。这些小 GTP 酶在调节细胞骨架动态变化、细胞极性和迁移中发挥重要作用。E2 刺激下，ER - β 调控 OPN - Integrin 相互作用，激活 Rho - GTPases 信号通路，促进肺癌细胞的侵袭转移。例如，Rac1 的激活可以促进丝状肌动蛋白（F - actin）的聚合，形成片状伪足，增强肺癌细胞的迁移能力。

五、研究现状与展望

目前，针对 E2 刺激下 ER - β 调控 OPN - Integrin 相互作用以促进肺癌细胞侵袭转移的研究，已经取得了阶段性的重要进展。然而，在这一复杂的分子调控网络中，仍存在诸多亟待攻克的难题。一方面，尽管 ER - β 在该过程中所扮演的关键角色已得到确认，但其调控 OPN - Integrin 相互作用的具体分子细节，诸如 ER - β 如何精准识别并结合 OPN 与 Integrin 相关分子上的特定位点，进而引发二者相互作用的启动，目前尚未明晰。此外，涉及这一调控过程的上下游信号通路间错综复杂的交叉对话，包括哪些信号分子参与其中，以及它们如何在时空维度上协同运作，同样有待深入探索。另一方面，如何将这些在基础研究层面积累的成果成功转化为临床应用，是当下肺癌研究领域面临的重大挑战。例如，怎样基于对这一分子机制的理解，开发出具有高特异性、低副作用且能有效阻断该促侵袭转移分子机制的治疗策略，从而为肺癌患者提供更有效的治疗方案，是亟待解决的关键问题。未来的研究可以从以下几个方面展开：一是深入研究 ER - β 调控 OPN - Integrin 相互作用的分子机制，包括 ER - β 与相关转录因子、信号分子的相互作用，以及它们在肺癌细胞侵袭转移过程中的协同作用。二是开展临床研究，进一步明确 ER - β、OPN 和 Integrin 在肺癌患者中的表达与临床病理特征及预后的关系，为肺癌的诊断和预后评估提供新的生物标志物。三是基于 E2 - ER - β - OPN - Integrin 信号轴，开发特异性的靶向治疗药物，如 ER - β 拮抗剂、OPN 抑制剂或 Integrin 阻断剂等，并进行临床前和临床试验，为肺癌的治疗提供新的策略和方法。

综上所述，E2 刺激下 ER - β 调控 OPN - Integrin 相互作用促进肺癌细胞侵袭转移是一个复杂的生物学过程，深入研究这一机制对于揭示肺癌的发病机制和开发有效的治疗手段具有重要意义。

参考文献

[1]徐红丹,邱琦,杜艳秋,等.E2/ERβ信号通路介导引火汤改善慢性应激诱导的双侧卵巢摘除小鼠抑郁样行为[J].中国实验方剂学杂志,2021,27(21):10-18.DOI:10.13422/j.cnki.syfjx.20211903.

[2]杨琳,曾英,李劲平,等.补骨脂素对去势雌鼠E2、ERβ、TNF-α、IL-17的影响[J].中国骨质疏松杂志,2016,22(04):387-392+395.

[3]Wei Q ,Guo P ,Mu K , et al.Estrogen suppressed HCC progression through ERβ-mediated upregulation of NLRP3 inflammasome[C]//中国免疫学会（Chinese Society for Immunology）.第九届全国免疫学学术大会论文集.Department of Immunology,Shandong University School of Medicine;,2014:414.

[4]张春梅,刘英文,张菡.ER.PR.c-erbB-2和P53基因在浸润性乳腺癌组织中的表达及意义[J].中外医疗,2010,29(26):2-3.DOI:10.16662/j.cnki.1674-0742.2010.26.128.

[5]李峰.ERβ对激素非依赖性前列腺癌细胞株PC-3和PC-3M增殖和凋亡的影响[D].吉林大学,2006.

[6]Pei L ,TCM O U ( Y H,Xunli W ) 3 . F, et al.Influence of Acupunctrue on Functions of Pituitary-Ovary in Female Rhesus Monkeys[C]//中国中医科学院针灸研究所.Abstracts of Academic Conference of the Tenth Anniversary of World Federation of Acupuncture-Moxibustion.[出版者不详],1997:476.