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妊娠期高血糖是目前面临的全球性难题,2021年4月19日发布的2020年版《中国2型糖尿病防治指南》(以下简称《CDS指南》)[1]指出:全球20岁以上妊娠期妇女高血糖患病率达15.8%,我国各地区患病率平均为17.5%,可见形势之严峻。妊娠期妇女血糖控制不佳会增加母婴不良结局,亟需严格控糖,确保母婴安全及健康。
妊娠期血糖控制不佳,危害母婴健康
妊娠期高血糖可分为妊娠期糖尿病(GDM)、妊娠期显性糖尿病(ODM)和孕前糖尿病(PGDM),其中以GDM为主,三类患者分别占妊娠期高血糖患者总数的83.6%、8.5%、7.9%。
妊娠期血糖控制不佳,无论高血糖或是低血糖,均会增加母亲先兆子痫、早产、羊水过多及产后出血等风险,甚至会导致胎儿及新生儿发生呼吸窘迫综合征、黄疸、低钙血症等。
长此以往会增加母亲再次妊娠时的糖尿病患病风险,并且子代发生肥胖、2型糖尿病(T2DM)等代谢相关疾病风险也会明显增加。因此为了减少妊娠期血糖控制不佳带来的危害,应对妊娠期高血糖妇女进行早期及时干预和规范治疗。
全面了解控糖目标,把握控糖方向
2020年版《CDS指南》指出:所有类型的妊娠期高血糖患者在孕期的血糖目标均为,空腹血糖<5.3 mmol/L,餐后1h血糖<7.8 mmol/L,餐后2h血糖<6.7 mmol/L;参考普通成年T2DM患者的血糖目标,空腹血糖4.4~7.0 mmol/L,非空腹<10.0 mmol/L,可见,妊娠期高血糖的控制目标较普通糖尿病患者更为严格[1]。
此外,本次《CDS指南》新纳入了葡萄糖目标范围内时间(TIR)作为血糖控制的重要目标,对妊娠期高血糖等特殊患者也提出了该目标,其中孕期1型糖尿病(T1DM)TIR>70%,T2DM及GDM患者TIR>90%。
孕期降糖的同时还应避免低血糖的发生。当血糖<3.3 mmol/L时,需调整治疗方案,即刻予补充葡萄糖或含糖食物。
一般意识清楚者予口服15~20 g糖类食品,若血糖仍≤3.9 mmol/L,再予葡萄糖口服或静脉注射;意识障碍者予静脉注射50%葡萄糖液20~40 ml或肌内注射胰高糖素0.5~1.0 mg,当血糖仍≤3.0 mmol/L时,继续予50%葡萄糖60 ml静脉注射。
掌握控糖手段,合理选择药物
妊娠期高血糖用药具有一定的特殊性,2020年版《CDS指南》也给出了具体的用药意见,指导临床医生合理选择降糖药物。
二甲双胍是治疗T2DM的一线首选用药,且《CDS指南》明确指出,若无禁忌证存在,二甲双胍应一直保留在糖尿病的药物治疗方案中,但二甲双胍在我国妊娠期高血糖治疗方面,尚无相关适应证获批,因此需在患者知情同意时方可应用,并且不推荐在妊娠期单用二甲双胍进行治疗,需联合胰岛素。除二甲双胍外,其他口服降糖药均不推荐用于孕期降糖治疗。
胰岛素是治疗所有类型糖尿病的重要降糖药物,对于妊娠期高血糖来说,《CDS指南》明确指出可以安全使用的胰岛素包括所有的人胰岛素(短效、中效及预混的人胰岛素)和胰岛素类似物(门冬胰岛素、赖脯胰岛素、地特胰岛素)。
对于空腹及餐后血糖均有升高者,推荐三餐前短效/速效胰岛素联合中效/地特胰岛素治疗,由于预混胰岛素应用具有局限性,故不作为常规推荐。
相比2017年版《CDS指南》,2020年版在此前用药的基础上,增加了地特胰岛素。美国食品药品管理局(FDA)对其作为B级推荐,国际糖尿病联盟(IDF)、美国妇产医师协会(ACOG)及美国内分泌医师协会(AACE)等均推荐地特胰岛素在妊娠期使用(其他长效胰岛素类似物未做推荐)。
知晓妊娠糖尿病患者适用药物,助其平稳控糖
虽然胰岛素不能透过胎盘,但并非所有胰岛素都适用于妊娠期治疗,为实现孕期降糖,胰岛素需满足以下两个条件。
首先,需要有大量随机对照临床试验(RCT)证据支撑其孕期降糖的有效性与安全性。
国内有综述汇总了地特胰岛素在妊娠期妇女中使用的RCT,确证其在妊娠期间血糖控制方面的疗效和耐受性[2]。
相关研究显示[3,4],地特胰岛素与中性鱼精蛋白锌胰岛素(NPH)组改善糖化血红蛋白(HbA1c)水平相当,但在孕24周和孕36周时地特胰岛素组空腹血糖水平更低;与NPH组的整体、日间、夜间低血糖和严重低血糖发生率无显著差异,两组的妊娠结局相当。
此外,联合用药方面,研究显示[4]地特胰岛素+门冬胰岛素与NPH+门冬胰岛素相比,血糖达标率更高(41% vs 32%)、空腹血糖水平更佳,其他安全性数据两组类似。
其次,在选择胰岛素治疗孕期高血糖时,还需关注一个与胎儿生长发育密切相关的生长因子——胰岛素样生长因子-1(IGF-1),其不仅可在妊娠生理状态下促进胎儿形成及生长发育,而且与先兆子痫、妊娠合并糖尿病、GDM、胎儿生长受限等围产疾病的发生发展密切相关[5]。
IGF-1与胰岛素的结构非常相似,具有类胰岛素以及促进有丝分裂的作用[6,7]。胰岛素受体(IR)与IGF-1受体有70%的同源性,可以少量结合对方的配体。胰岛素类似物的促有丝分裂作用主要由IGF-1受体介导,故与IGF-1受体亲和力增加能增强其促有丝分裂作用。
在IGF-1亲和力差异方面,有国外研究显示[8],甘精胰岛素与IGF-1受体的亲和力约为人胰岛素的6.5倍,而地特胰岛素与IGF-1受体的亲和力则为人胰岛素的1/6。对IGF-1受体具有较低亲和力的地特胰岛素促有丝分裂作用更弱,因此安全性更高,在妊娠期高血糖的治疗中更具优势。
正是由于满足了以上两点,地特胰岛素成为2020年版《CDS指南》唯一推荐适用于妊娠期糖尿病的基础胰岛素类似物,受到临床“青睐”。
小结
妊娠期妇女应将血糖控制在正常范围,以保障母婴安全。用药选择上,根据2020年版《CDS指南》及国外指南推荐,选择兼顾安全性与有效性的降糖药。其中地特胰岛素是新版《CDS指南》唯一推荐的基础胰岛素类似物,在安全性、有效性、体重影响等方面均较其他胰岛素有明显优势,为妊娠期高血糖优先考虑的长效胰岛素。
参考文献
[1] 中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志. 2021;13(4):315-409.
[2] 杨慧霞. 中国糖尿病杂志. 2015;23(4):381-384.
[3] Mathiesen ER, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2011;27(6):543-551.
[4] Mathiesen ER, et al. Diabet Care. 2012;35(10):2012-2017.
[5] 牛海英. 国外医学妇产科学分册. 2004;31(4):238-240.
[6] Ann Hellström, et al. Acta Paediatrica. 2016;105(6):576-86.
[7] Dupont J, et al. Endocrinology. 2001;142(11):4969-4975.
[8] Kurtzhals P, et al. Diabetes. 2000;49(6):999-1005.*本文由中国人民解放军总医院第一医学中心陆菊明教授审校.
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