随着糖皮质激素应用越来越广泛，乙型肝炎病毒再激活已经成为治疗过程中需要不断面临的问题。应重视乙型肝炎病毒再激活的危险因素：HBV DNA复制、乙肝表面抗原阳性和乙肝核心抗体阳性；根据乙型肝炎病毒血清学标志物掌握糖皮质激素致乙型肝炎病毒再激活的危险分层，并及时采取治疗措施预防乙型肝炎病毒再激活，可以最大程度避免糖皮质激素治疗过程中乙型肝炎病毒再激活导致的肝功能损伤。

病例介绍

患者年龄：56岁

患者性别：女

乏力、纳差、尿黄1个月，巩膜黄染5天来诊。

患者HBsAg阳性史40余年，无乙肝家族史，无饮酒史，每年单位体检肝功能正常，HBsAg、 HBeAB、 HBcAB阳性，HBV-DNA阴性。

3个月前出现鼻、牙龈出血，双上肢皮肤瘀斑。在当地医院查血常规示血小板12×10*9/L，血红蛋白、红细胞正常；血小板相关免疫球蛋白（PAIg）、PAC3阳性。诊断为特发性血小板减少性紫癜，予血小板、丙种球蛋白输注及泼尼松60mg/d口服，3周后鼻、牙龈出血及皮肤瘀斑消失，血小板恢复正常，一直服用泼尼松10mg/d口服维持。近1个月来患者无明显诱因下出现乏力、纳差、尿黄，未进行治疗。

近5天尿色明显发黄，巩膜出现黄染，本院门诊肝功能：丙氨酸氨基转移酶825.23 U/L，天冬氨酸氨基转移酶753.47 U/L，谷氨酰转肽酶82.65 U/L，总胆红素62.32 mmol/L，白蛋白32.63/L。HBsAg、 HBeAB、 HBcAB阳性，HBV-DNA 7.56×10⁷ 拷贝/ml。甲丙丁戊型肝炎病毒标志物阴性。电解质肾功能、血氨正常，免疫球蛋白正常，自身抗体阴性。

临床诊断：糖皮质激素致乙型肝炎病毒再激活。

相关知识点

【1】HBV再激活

慢性HBV感染者或乙型肝炎康复者HBV DNA较基线升高≥100倍，或基线HBV DNA阴性者转为阳性，或HBsAg由阴性转为阳性。

【2】HBV再激活的病毒血清学危险因素

与HBV再激活相关的病毒血清学风险因素为HBV DNA、HBsAg和乙肝核心抗体（HBcAb）。

①HBV DNA高复制水平与再激活率密切相关，检测HBV DNA变化能较好地预测HBV再激活，是最好的早期预测因子；

②HBsAg和HBcAb也是HBV再激活的危险因素，HBV再激活不仅出现在HBsAg（+）患者中，也出现在HBsAg（-）HBcAb（+）患者中，但是HBsAg（+）患者发生HBV再激活风险显著高于HBsAg（-）HBcAb（+）患者，再激活率分别为15% ~ 30%和3%。另外，对于HBV DNA复制水平高的HBsAg（+）患者，即使采用抗病毒药物预防治疗，发生HBV再激活的风险依然较高。

【3】糖皮质激素致HBV再激活机制

HBV感染是病毒、免疫系统和肝脏之间的相互作用，一般经历四个阶段：免疫耐受、免疫清除、免疫控制和免疫逃逸。糖皮质激素作为一种免疫抑制药物，广泛用于过敏性疾病、自身免疫性疾病等的治疗。①慢性乙肝患者中，应用糖皮质激素能抑制肿瘤坏死因子等细胞因子的基因转录及表达，T细胞活化不足而导致HBV DNA复制增多，炎症反应激活造成肝细胞破坏；

②糖皮质激素也可直接激活HBV基因序列，增强HBV依赖的糖皮质激素增强子活性，刺激HBV转录并增加HBsAg含量；

③糖皮质激素还可诱导HBV DNA多聚酶的活化，进一步导致转氨酶升高，肝脏受损。在HBV再激活过程中，HBV DNA和丙氨酸氨基转移酶（ALT）可同时升高；也表现为HBV DNA先行升高，而待ALT升高时，HBV DNA反而已经下降。系统使用糖皮质激素可导致无症状的慢性肝炎，更多的是引起急性肝炎，严重者甚至可导致爆发性肝衰竭和死亡。

【4】糖皮质激素致HBV再激活的危险分层

糖皮质激素治疗过程中存在HBV再激活的不同风险梯度，可分为高、中、低三组：

①高危组（再激活率> 10%）：HBsAg（+），HBcAb（+），每日糖皮质激素（以泼尼松为例）（10 ~ 20）mg或> 20 mg，疗程≥ 4周；

②中危组（再激活率1% ~ 10%）：HBsAg（+），HBcAb（+），每日糖皮质激素< 10 mg，疗程≥ 4周；或者HBsAg（-），HBcAb（+），每日糖皮质激素（10 ~ 20）mg或> 20 mg，疗程≥ 4周；

③低危组（再激活率< 1%）：HBsAg（+），HBcAb（+），每日糖皮质激素任意剂量，疗程≤ 1周；或者HBsAg（-），HBcAb（+），每日糖皮质激素任意剂量，疗程≤ 1周；或者每日糖皮质激素< 10 mg，疗程≥ 4周。

【5】糖皮质激素致HBV再激活的预防

2014年美国胃肠病学会指南建议：应根据糖皮质激素用量及疗程的风险高低来决定是否筛查HBV血清学相关标志物。对于低危组可不常规进行筛查，即对于使用糖皮质激素疗程不超过1周，或者糖皮质激素用量（以泼尼松为例）小于10 mg，而总疗程不超过4周的患者可不常规筛查HBV血清学标志物。而对于长期或大剂量系统使用糖皮质激素的患者，应在治疗前确定患者是否为HBV慢性感染患者，筛查HBV相关血清学标志物判断HBV再激活的风险，指导预防性治疗。

预防治疗的药物选择：抗病毒药物拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、恩替卡韦和替诺福韦等均可用于预防治疗，不推荐使用干扰素进行预防治疗。

【6】HBV再激活后的治疗

一旦HBV再激活，应立即停用糖皮质激素等免疫抑制药物，建议患者至肝病科积极采取抗病毒治疗。

再激活治疗的药物选择：2015年世界卫生组织慢性HBV感染指南推荐：成人、青少年以及大于12岁儿童选择替诺福韦或恩替卡韦；2 ~ 11岁儿童推荐使用恩替卡韦。

作者：李永军 

来源：永军全科医学笔记