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ATTR-CM患者生存率低，早诊早治亟待提升
心脏淀粉样变性 (CA) 是一种浸润性限制性心肌病，由蛋白质错误折叠形成的淀粉样纤维在心肌间质中积聚引起[1]。ATTR-CM患者生活质量差、生存率低，死亡原因多为心源性，包括猝死及心衰[2]。ATTR野生型（ATTRwt）患者中位生存期为诊断后43~57个月，ATTR遗传型/突变型（ATTRm）患者的生存期取决于突变基因，其中VAl122Ile突变型患者的中位生存期仅为诊断后31个月[3]。
ATTR-CM的临床症状在心脏及心脏外均有表现。ATTR-CM患者的心脏症状常表现为心力衰竭及心律失常[4,5]。心力衰竭的临床表现不具有特异性，并伴有左室肥厚（LVH），因此易被误诊为射血分数保留型心衰（HFPEF）[6]。心律失常也是常见临床症状之一，包括心房颤动和传导阻滞。ATTR发生在心脏以外的组织脏器，引起各种表现。ATTRm常见的心脏外表现有多发周围感觉运动神经病变，自主神经功能受累也较常见。双侧腕管综合征及腰椎管狭窄在ATTRwt中常见，且腕管综合征先于心脏症状5-15年左右出现[1]。
然而，总体来看，ATTR-CM早期缺乏特异性临床表现，且多系统受累，与其他疾病存在重叠，因此易造成延迟诊断和误诊，为诊断带来很大挑战。患者确诊时往往已经处于疾病晚期，生活质量显著下降，预后极差。因此，关注高危人群的筛查，及早确诊，对于改善患者的生存尤为重要。
九大“警示征”助力及早锁定高危人群
近年，为提高ATTR-CM的诊断率，各国学会组织发布了相关的指南，以期强化疾病的诊疗流程，使患者得到早期诊断及治疗。其中，2021年中华医学会心血管病学分会心力衰竭组发布的《转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变诊断与治疗中国专家共识》中，提出了9条ATTR-CA的警示征[7]，对于具有1条及以上特征的患者，应高度警惕，并完善相关筛查检查。
（1）老年心衰（LVEF≥40%），左心室无扩大伴原因不明的LVH；
（2）超声心动图示LVH而心电图无QRS高电压表现；
（3）肌钙蛋白持续低水平升高；
（4）老年人低压差，低流速主动脉瓣狭窄，伴右心室肥厚；
（5）因低血压（特别是体位性低血压）不耐受血管紧张素系统抑制剂和/或β受体阻滞剂；
（6）多发周围神经病变（PN），特别是伴有自主神经功能异常（不明原因腹泻与便秘，体位性低血压，尿潴留、尿失禁等）；
（7）家族性PN；
（8）老年人双侧腕管综合征和/或腰椎管狭窄；
（9）反复双眼白内障。
对于出现以上“警示征”任意一条的高危人群，可考虑进入ATTR-CM确诊流程图，完善相关检查，必要时行心内膜心肌组织活检确诊。就具体诊断手段而言，心电图、超声心动图、CMR等均是临床常用检测手段，对疾病确诊具有不可或缺的重要意义；心内膜心肌活检是诊断CM的金标准，但为有创性检查，患者耐受程度较低。
近年，ATTR-CM的无创性检测手段取得了很大进步。用于放射性核素骨扫描的99Tcm磷酸盐衍生物（99Tcm-DPD、99Tcm-PYP及99Tcm-HMDP）诊断ATTR-CM具有较高的敏感度和特异度，心肌摄取为2~3级同时血清/尿液中单克隆免疫球蛋白阴性则高度怀疑ATTR-CM。
此外，在患者确诊后还应进行基因检测以鉴别ATTRm及ATTRwt，发现致病突变基因对ATTRm的预后判定、治疗选择、家族筛查和遗传咨询均很重要。
突破困境，氯苯唑酸治疗ATTR-CM改善患者预后
对于ATTR-CM的治疗，既往策略主要局限于针对心衰及心律失常等症状的对症治疗。由于缺乏有效的对因治疗手段，患者的生存期难以得到延长，ATTR-CM的治疗也一度陷入困境。
近年，ATTR-CM的对因治疗药物研发领域取得了极大进展。其中，以氯苯唑酸为代表的药物显著改善了患者的预后。该药为口服小分子药物，能够与TTR结合后减少四聚体解离，从而抑制TTR淀粉样蛋白原纤维形成。在一项全球、双盲、随机、安慰剂对照的III期临床试验（ATTR-ACT研究）中，氯苯唑酸治疗ATTRm-CM和ATTRwt-CM的有效性及安全性得到了充分验证。该研究结果显示，在30个月的治疗期间，氯苯唑酸显著降低了ATTR-CM患者的全因死亡和心血管相关住院率，且耐受性良好[8]。基于ATTR-ACT研究结果，中国国家药品监督管理局于2020年10月批准氯苯唑酸用于治疗ATTR-ACT，也是目前唯一有循证证据显示可改善ATTR-CM患者预后的药物。
随着研究的深入，ATTR-CM这一疾病逐渐引起临床各个领域专家的重视，在疾病的诊断与治疗领域均有令人振奋的新突破。相信随着多方共同努力，ATTR-CM诊治的未来一定会愈加光明。
主任医师 教授 博士生导师
中国医学科学院阜外医院
国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会秘书长
中华医学会心血管病分会心力衰竭学组副组长
中国医师协会心力衰竭专业委员会总干事
国家心力衰竭医联体和中国心力衰竭质控项目秘书长
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专家委员会常务委员
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学专业委员会常委
JACC: CardioOncology 国际编委
Cardiac Failure Review 国际编委
Cardiology Discovery 编委
《中华心力衰竭和心肌病杂志》编辑部主任和副主编
2019“国之名医·青年新锐”荣誉称号
ATTR-CM包括ATTRm及ATTRwt两种类型。ATTRm为常染色体显性遗传病，患病率存在地域差异，全球患者数量约为10186（5526~38468）例，属于罕见疾病。ATTRwt好发于60岁以上人群，存在明显性别差异，80%~90%以上患者为男性。与ATTRm不同的是，ATTRwt可能并不是罕见病，只是尚未被充分认识，随着检测手段的进步，ATTRwt的诊断率有所提升。
左心室壁增厚不伴有左室扩张是心脏淀粉样变的一个突出特征。当老年心脏病患者患有射血分数保留的心力衰竭、肥厚性梗阻型心肌病、或严重的主动脉瓣狭窄，伴右心室肥厚时（特别是经导管主动脉瓣置换术的患者），应对其进行进一步评估。
常见的心脏淀粉样变的心脏相关临床表现还包括：（1）低血压/既往高血压现血压正常，体位性低血压，血管紧张素系统抑制剂或β受体阻滞剂不可耐受；（2）与心衰严重程度不符的NT-proBNP升高，持续肌钙蛋白低水平升高；（3）心电图异常，如假性心肌梗死图形、QRS电压与超声心动图所示的室壁厚度比值下降、房室传导异常等；（4）超声心动图示心肌颗粒样强回声、右室壁增厚、瓣膜增厚、心包积液、纵向应变下降而心尖应变保留；（5）心脏磁共振示心内膜下延迟钆增强、Native T1信号值升高、细胞外容积增加、钆排出异常。
此外，ATTR导致的周围神经病、自主神经功能异常、腕管综合征和眼部症状等心脏外临床表现也应引起重视。由于患者的预后很大程度上取决于治疗开始的时间，若患者在有心脏影像学结果支持诊断的情况下，出现上述的心脏外“示警信号”，应考虑心脏淀粉样变的可能，进入心脏淀粉样变的筛查流程，从而提高早期诊断率。
若不予治疗，欧美国家ATTRm型淀粉样变患者中位生存时间约7-10年。然而，由于确诊时间长、早期症状不典型等，ATTRm-CM患者的中位生存时间仅有2-3年。ATTRwt型淀粉样变与其他病因的心力衰竭相比，预后不佳。ATTRwt淀粉样变患者的生存期被认为超过5年，但最近的报告表明，诊断后的中位生存期为43-47个月。相较于既往抗心衰、抗心律失常等对症治疗和综合管理外，出现了越来越多的新的、有效的、特异性的ATTRwt和ATTRm对因治疗手段。
氯苯唑酸是一类具有高口服利用度的小分子药物，可以高亲和性和高选择性地与转甲状腺素蛋白结合，减少四聚体的解离从而减少淀粉样物质的形成。ATTR‐ACT研究显示，氯苯唑酸可有效降低ATTR型心脏淀粉样变患者的全因死亡及心血管相关住院率，且不良事件的发生率较低。氯苯唑酸已被美国FDA批准用于ATTRm和ATTRwt型淀粉样变成年患者的治疗。在我国于2020年批准上市，用于ATTRm及ATTRwt型心脏淀粉样变患者的治疗。
阜外HFCU团队已率先建立了首个肿瘤心脏病门诊及心脏淀粉样变的诊治单元，建立了一套心脏淀粉样变的快速、高效的筛查流程及标准化的诊断流程，形成了一套在个体化改善患者心脏功能的同时开展针对病因治疗的精准治疗模式，以及患者长期监测随访的管理体系，初步探索出了一套优化的心脏淀粉样变诊治的阜外模式。
参考文献：
[1] Heart Fail Rev. 2021 Jul;26(4):861-879.
[2] Circulation. 2012, 126(10):1286-1300.
[3] Circulation. 2019, 140(1):16-26.
[4] J Am Coll Cardiol. 2016, 68(2):161-172.
[5] Eur Heart J. 2016, 37(23):1826-1834.
[6] J Am Coll Cardiol. 68(12):1323–1341.
[7] 转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变诊断与治疗专家共识[J]. 中华心血管病杂志, 2021, 49(4):9.
[8] N Engl J Med. 2018 Sep 13;379(11):1007-1016.
本文审稿专家：张宇辉 教授
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