Lynch 综合征是一种常染色体显性遗传性癌症综合征，是由于 DNA 错配修复（MMR）相关基因 MLH1、MSH2、MSH6、PMS2 的致病性突变所致，包括结直肠癌、子宫内膜癌及卵巢癌等。
尽管妇科癌症通常是女性 Lynch 综合征的先发癌症，但是至今仍缺乏全面的指南。为规范 Lynch 综合征相关妇科癌症的诊断、监测和预防，曼切斯特国际共识小组制定了全球第一个专门针对 Lynch 综合征相关妇科癌症管理的权威共识。

指南根据文献类型对证据进行了分级，其中 A 级是指基于 RCT 或基于 RTC 的 Meta 分析；B 级是指基于非随机的对照试验及描述性试验；C 级是指基于专家意见。

指南根据证据等级及专家委员会意见进一步对推荐水平进行了分层。其中强烈推荐是指共识组成员一致同意，证据水平也足以提出该建议；推荐是指共识组成员一致同意，证据水平支持该建议，但仍不是结论性的；中立是指没有一致的协议和结论性的证据。

妇科癌症患者是否需要进行 Lynch 综合征筛查？

子宫内膜癌

大约每 279 个普通人中就有 1 人存在一种 MMR 基因的致病突变，每 30 个结直肠癌患者中就有 1 人与 Lynch 综合征相关，每 30 个子宫内膜癌患者中就有 1 个与 Lynch 综合征相关。鉴于子宫内膜癌和结直肠癌具有相似的 Lynch 综合征发病率，并且有可能通过监测和级联检测降低其亲属的死亡率，因此共识小组强烈建议应对所有子宫内膜癌患者都进行 Lynch 综合征筛查。具体建议为：1. 如果条件允许，强烈建议对所有子宫内膜癌患者都进行 Lynch 综合征普查（B 级）。2. 如果条件有限，强烈建议对以下子宫内膜癌患者进行 Lynch 综合征筛查：①≤ 60 岁（B 级）；②具有以下一个或多个危险因素的任何年纪患者：异时或同时出现的 Lynch 综合征相关癌症个人史；一级亲属在 ≤ 60 岁时被诊断为 Lynch 综合征相关癌症；病理特征强烈提示为与 Lynch 综合征相关的癌症（B 级）。

卵巢癌

鉴于 Lynch 综合征中也有类似的卵巢癌累积风险，因此对绝经前上皮性卵巢癌患者进行 BRAC1/2 和 Lynch 综合征的检测都是合适的。建议在以下卵巢癌患者中进行 Lynch 综合征筛查：①年龄 ≤ 50 岁（C 级）；②在任何年龄被诊断的非浆液性和非粘液性癌（C 级）。

其他妇科肿瘤

没有证据支持 Lynch 综合征与其他妇科癌症之间存在关联。因此不建议对患有下生殖道癌症的女性进行 Lynch 综合筛查，除非 HPV 阴性的宫颈管内膜腺癌，因为有时难以将其与子宫下段的子宫内膜癌相鉴别。

妇科癌症患者应该如何进行 Lynch 综合征筛查？

对妇科癌症患者进行 Lynch 综合征筛查需要多学科的协作。

1. 强烈建议在开展检测之前，应先对 Lynch 综合征的鉴定、筛查和报告结果进行质量控制审查（B 级）。

2. 强烈建议对免疫组化（IHC）检测进行严格的监管，并严格按照协议进行操作，以确保结果的可靠性和可读性，从而方便非专业的临床医生理解（C 级）。

3. 强烈建议在进行胚系基因检测之前应征得患者的知情同意（C 级）。

4. 强烈建议在开始筛查之前，应根据 Clinical Genetics 建立适当的转诊途径。这包括那些分类检测为阳性，但胚系 Lynch 综合征致病突变检测为阴性者（B/C 级）。

5. 所有建议均基于现有的技术，随着技术的发展，临床实践也应随之改变。

有四种方法可利用肿瘤组织对 Lynch 综合征进行初筛：微卫星不稳定（MSI）、进行甲基化检测的 IHC、伴/不伴甲基化检测的 IHC 联合 MSI 以及基于下一代测序（NGS）的胚系检测。

推荐的子宫内膜癌患者进行 Lynch 综合征筛查的诊断方案* 如果仅使用微卫星测试而未进行 IHC，那么所有发现的 MSI-H 都应通过甲基化测试进一步分类或直接进行胚系分析。IHC，免疫组化；MSI-H，高度微卫星不稳定；MSI-L， 低度微卫星不稳定；MSS，微卫星稳定；MMR，错配修复。

对于妇科癌症患者进行 Lynch 综合征筛查的方法建议为：

1. 强烈建议使用肿瘤 MMR 或 MSI 状态来识别需要进行胚系 MMR 检测的女性。没有证据表明 MSI 优于 MMR 免疫组化，反之亦然（B 级）。

2.  在进行 MMR 免疫组化时，建议使用福尔马林固定石蜡包埋的活检/切除肿瘤标本对所有四种 MMR 蛋白都进行检测（B 级）。

3. 如果鉴定出 MLH1 蛋白缺失或初筛显示 MSI-H，建议使用启动子甲基化特异性 PCR 来鉴定 MLH1 沉默的可能，从而进一步筛选出需要 NGS 的病例。需要注意的是，此类情况中的一小部分是由于 MLH1 的体系甲基化或致病突变（B 级）。BRAF 免疫组化或测序不能用作妇科癌症中体细胞 MLH1 高甲基化的代表（B 级）。

4. 对于卵巢癌，强烈建议在非粘液浸润性上皮肿瘤的福尔马林固定石蜡包埋的或新鲜冷冻的肿瘤组织上进行体细胞 NGS，其中应包括 BRCA1/2 和 Lynch 综合征基因（B/C 级）。

5. 如果肿瘤检测提示 Lynch 综合征，但胚系 NGS 上没有与 Lynch 综合征相关的致病突变，建议临床医生寻找是否存在其他体系或胚系致病突变，如双等位基因 MuTYH、POLE 和/或双体系 MMR 致病突变，这些可能具有预后意义（B 级）。

   
   

妇科监测在具有 Lynch 综合征风险的女性中有何作用？

许多携带 MMR 致病突变的女性会选择接受妇科监测，以替代或推迟降低风险的手术。监测的目的是检测出癌前病变或早期癌症，其最终目的是降低 Lynch 综合征相关妇科癌症的发病率和死亡率。

共识对具有 Lynch 综合征风险的女性进行妇科监测的建议为：

1. 强烈建议所有女性都应根据其家族史来解释 MMR 致病突变导致其发生妇科癌症的确切风险，特别是子宫内膜癌和卵巢癌（C 级）。

2. 建议具有 Lynch 综合征风险的女性从 25 岁开始每年接受一次复查，并由合适的临床医生与其讨论子宫内膜癌和卵巢癌的警示症状（包括异常出血、体重减轻、腹胀、大便习惯改变、复发性泌尿症状和腹痛），以及避孕和生育的要求。如果有特殊需要，应将其转诊至妇科（C 级）。

3. 不建议在 MMR 致病突变携带者中进行侵入性妇科监测（C 级），因为没有足够的证据表明与基于症状的检查相比，其可以改善预后。强烈建议相关机构将此领域的进一步研究作为优先支助的对象。此外，在已经存在高质量子宫内膜癌监测计划的地方，应进行系统的癌症预后收集。

4. 强烈建议女性按照当地宫颈筛查计划参加常规宫颈筛查（A 级）。

   
   

有 Lynch 综合征风险的女性应采取哪些措施降低妇科癌症的风险？

降低风险的全子宫加双侧附件切除术可以预防具有 Lynch 综合征风险女性的妇科癌症。然而，手术也存在一定的风险及后遗症，因此术前应充分知情告知。条件允许时应首选腹腔镜下手术。

共识建议：

1. 强烈建议进行高质量的术前多学科咨询，并应以书面的形式告知患者降低风险手术的风险和益处（C 级）。

2. 强烈建议为降低风险性子宫和卵巢切除术后女性提供单纯的雌激素替代治疗（最好采用经皮途径），直到自然的绝经年龄（～51 岁）或与专家协商，直到他们希望停止时（B 级）。

高质量的前瞻性数据概述了与特定致病突变相关的癌症风险及发生年龄。应根据每个女性的具体风险就其降低风险性手术方案及最佳时机提供个性化的咨询。

共识建议：

1. 强烈建议 MLH1、MSH2 和 MSH6 致病突变携带者在完成生育要求后，于 35～40 岁之后行降低风险的全子宫加双侧附件切除术（B 级）。应根据每个患者的具体风险为其最佳的手术时机提供个性化建议。尚无充分的证据强烈推荐为 PMS2 致病突变携带者进行降低风险性手术。

2. 建议术前进行子宫内膜活检和盆腔超声检查以发现隐匿性妇科癌症，尤其对于存在症状者（C 级）。

3. 强烈建议未按时行结直肠监测的女性在行降低风险性手术前接受结肠镜检查（B 级）。

4. 尽管手术风险低的女性也可以选择在当地医院手术，但还是建议应在专科手术中心进行（C 级）。

5. 强烈建议所有病理评估和报告均应在专业的妇科病理中心进行，如果进行预防性子宫切除术，则应对整个子宫内膜进行取样（C 级）。

6. 建议如果有必要，可同时进行降低风险的结直肠和妇科手术（C 级）。

7. 建议如果有必要，可同时进行结直肠癌手术和降低风险的子宫切除术（C 级）。

关于生育和生活方式对具有 Lynch 综合征风险的女性妇科癌症影响的证据有限。

共识建议：

1. 如果拒绝或不适合行降低风险的手术，建议携带 MMR 致病突变的女性应与专科医生探讨其生育力和避孕需求问题（C 级）。

2. 建议具有 Lynch 综合征风险的女性采用复方口服避孕药避孕，因为其可以降低子宫内膜癌和卵巢癌的风险（B 级）。

3. 强烈建议 MMR 致病突变携带者结合临床试验（例如 CaPP3）或通过与医生讨论后，口服阿司匹林作为化学预防措施以降低其罹患结直肠癌和其他癌症的风险（A 级）。

4. 建议具有 Lynch 综合征风险的女性保持健康的体重指数（B 级）。

5. 建议维持健康的生活方式，如饮食健康、定期运动、不抽烟、适度饮酒或根本不饮酒，并避免接触已知的致癌物质（如他莫昔芬）（B 级）。

   
   

小 结

✦ 应告知所有利益相关者关于 Lynch 综合征对妇科癌症风险的影响；

✦ 应建立对子宫内膜癌患者进行 Lynch 综合征筛查的系统；

✦ 应在适合的时候，为具有 Lynch 综合征风险的女性进行降低风险的子宫加双侧附件切除术；

✦ 需要进行进一步的研究以确立妇科癌症监测在 Lynch 综合症中的价值等。

✦ 筛查的目的不是为了单纯的诊断 Lynch 综合征，而是为了更好的预防和治疗 Lynch 综合征相关癌症。因此，仅当存在有效管理以使筛查阳性者能够获得受益时，临床中才建议进行 Lynch 综合征筛查。

文章来源于“肿瘤时间”微信公众号