江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）

慢淋之家团队

慢性淋巴细胞白血病（CLL）的诊断依赖于血常规、血细胞形态学、流式细胞术免疫分型，某些情况下还需要结合细胞遗传学、分子生物学以及淋巴结活检免疫组织化学等检查。CLL确诊需要满足以下几个条件：

CLL需要与套细胞淋巴瘤（MCL）、边缘区淋巴瘤（MZL）、毛细胞白血病（HCL）、伴明显核仁的脾脏淋巴瘤/白血病（SBLPN）、脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤（SDRPSBCL）、滤泡淋巴瘤（FL）和淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）等相鉴别。具体如下：

MCL是一种侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），预后不良。极少数MCL形态学类似CLL细胞，甚至免疫表型为CD5+CD23+，故CCND1或t(11;14)阳性至关重要。

表达成熟B细胞相关抗原，同时表达CD5和CCND1、SOX11，CD10、CD23（25%弱阳性）阴性。CD20、CD79b和sIg表达比CLL强，且FMC7阳性，可以与CLL相鉴别。

此外，CD11c在MCL常阴性，也有助于与CLL相鉴别（1/3的CLL患者CD11c阳性）。

新的免疫标志CD200、CD148也有助于与CLL鉴别（MCL患者CD200阴性或弱表达，而CD148高表达）。

FISH是检测t(11;14)(q13;q32)的理想技术。少数（<5%）患者t(11;14)阴性，常累及CCND2或CCND3，二代测序（NGS）技术可以检测出部分CCND2或CCND3异位，可用于辅助诊断部分CCND1阴性的MCL。

MZL包括脾边缘区淋巴瘤（SMZL）、淋巴结边缘区淋巴瘤（NMZL）、结外黏膜相关淋巴组织（MALT）型MZL，其中以SMZL多见。

SMZL最显著的特征为脾大，脾门淋巴结常受累，浅表淋巴结和结外组织常不累及，大多数SMZL患者存在外周血和骨髓受累。

NMZL发病年龄相对年轻，大多（>95%）表现为外周淋巴结肿大，易侵犯骨髓，偶有外周血累及。

CLL需要与白血病期的SMZL和NMZL相鉴别。SMZL细胞形态为成熟小淋巴细胞，无核仁，具有特征性的极性绒毛, 骨髓活检可见CD20阳性细胞沿血窦分布，这些形态学特征有助于其和CLL的鉴别。

多数HCL淋巴结无肿大，最突出的特点是脾大和全血细胞减少，外周血、骨髓或肝脾中可见“毛细胞”，白细胞数很少超过10×10⁹/L，且伴有单核细胞减少。

形态学方面，HCL细胞表面有绒毛状突起，细胞中等大小，染色质略显疏松，核仁缺少或模糊，大量浅蓝色胞质，呈现为特征性的煎鸡蛋样。骨髓穿刺常为“干抽”。

骨髓活检显示间质浸润，网硬蛋白纤维可增加。HCL典型免疫表型CD20^brightCD22^brightCD11c^brightCD25b^brightCD103+CD123+FMC7+sIg+CD5-CD10-CD23-CD43- （bright：强阳性），Annexin A1（IHC）在HCL特异性表达。90%以上的HCL患者存在BRAF V600E突变。

SBLPN在第4版WHO中被称为毛细胞白血病变异型（HCL-V），在第5版的WHO分类中被重新命名为SBLPN。SBLPN外周血淋巴细胞增多，无单核细胞减少。

SBLPN细胞有明显的核仁和曲核，缺乏毛状细胞外观形；表达成熟B细胞相关抗原，CD11c和FMC7阳性，CD103阳性，但CD25阴性；半数SBLPN存在MAP2K1基因突变。

SDRPSBCL外周血淋巴细胞常无明显增多，也无单核细胞减少。细胞常呈绒毛状细胞外形，常累及骨髓窦状隙和外周血。

SDRPSBCL也表达成熟B细胞相关抗原，但CD5阴性，CD200/CD180荧光强度比值<0.5可用于SDRPSBCL与HCL、SMZL以及SBLPN的鉴别。分子生物学方面，部分SDRPSBCL具有CCND3突变。

FL是一种较常见的惰性NHL，多数患者诊断时即处于晚期（Ⅲ/Ⅳ），主要侵犯淋巴结、脾、骨髓和外周血。FL细胞为小淋巴细胞，伴有裂的细胞核。

骨髓活检可见诊断性的形态学特征骨小梁旁浸润。表达成熟B细胞相关抗原，生发中心抗原CD10阳性，CD5阴性。主要的细胞遗传学异常为t(14;18)(q32;q21)，见于85%~90% FL。

LPL/WM是一种浆细胞样淋巴增殖性疾病，由小B淋巴细胞、淋巴浆样淋巴细胞和浆细胞组成的肿瘤，中位发病年龄约60岁，常累及骨髓、淋巴结和脾，表现为全血细胞减少，淋巴结和脾肿大。

大多数患者伴有单克隆免疫球蛋白增多，多数为IgM，此时可诊断为华氏巨球蛋白血症（WM）。

LPL/WM由小淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成，经常可见增多的肥大细胞。部分胞质内（Russell小体）或者细胞核内（Dutcher小体）可见PAS阳性的球形包涵体。

骨髓活检可见间质、结节或弥漫性浸润，偶见小梁旁聚集。LPL/WM细胞表达成熟B细胞相关抗原，CD38和CD138常阳性。90%以上的患者MYD88 L265P突变。

CLL常见的鉴别诊断包括哪些？（简答题）