陈杰（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院病理科100730；Email:xhblk@163.com）

朱雄增（复旦大学附属肿瘤医院病理科，上海 200032；Email:xiongzengzhu@126.com）

中华病理学杂志, 2021,50(1):14-20

DOI: 10.3760/cma.j.cn112151-20200805-00623 

周炜洵

胃肠胰神经内分泌肿瘤（NEN）的病理诊断一直在不断进展。继2011年和2013年发表“中国胃肠胰NEN病理诊断共识”之后，近年来结合消化系统NEN的研究进展、第5版WHO 有关NEN分类变化和NEN临床诊治现状与需求，现对中国共识2013版进行了更新，形成2020更新版。该版共识进一步明晰了胃肠胰NEN的分类、分级和分期，特别对NET G3及其与神经内分泌癌（NEC）的鉴别进行了阐述。此外针对免疫组织化学标志物、混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤及一些尚存争议的问题提出了指导性意见。

自2011年和2013年发表“中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识”（简称“中国共识2011版”和“中国共识2013版”）以来，我国消化系统神经内分泌肿瘤（NEN）的病理诊断命名、分类和分级达到统一，并形成了国内消化系统NEN病理诊断报告规范。“中国共识2011版”系统性地介绍了NEN的定义、命名、分类的变化、分级的标准和方法、分期以及诊断和报告要点。“中国共识2013版”是对“中国共识2011版”的补充，它除了强调病理组织形态和分化程度对NEN诊断的重要性外，也提出了值得高度关注和进一步研究的分化较好的G3肿瘤——“高增殖活性的神经内分泌瘤”。2019年出版的第5版《世界卫生组织（WHO）消化系统肿瘤分类》再次对消化系统NEN分类进行了更新，分章节论述不同部位NEN的特征，并介绍了NEN的分子病理学改变。中华医学会病理学分会消化疾病学组、中国胃肠胰NEN病理诊断共识专家组结合近年来消化系统NEN的研究进展、第5版WHO有关NEN分类变化和NEN临床诊治现状与需求，在广泛征求国内同行专家意见的基础上，对中国共识2013版进行了更新，形成新一版“中国胃肠胰NEN病理诊断共识（2020版）”（简称“中国共识2020版”）。新共识意见立足我国NEN临床诊治需求，本着求同存异的原则，对目前消化系统NEN病理诊断方面的困惑和问题提出指导性意见。

一、NEN的分类、分级和分期

1. 关于分类和分级系统：2017年11月举行的国际癌症研究机构（IARC）会议上就所有NEN的分类达成共识，第5版WHO消化系统肿瘤分类也采用了该分类框架，将NEN划分为两类：神经内分泌瘤（NET）和神经内分泌癌（NEC）。NET的神经内分泌细胞分化良好，NEC的分化差。这两个类型不仅有不同的病理形态特点和分子病理学改变，且流行病学、临床表现、治疗策略和预后转归也各不相同。两者虽同属NEN，却无明显相关性，是两个相对独立的类型。NET依据增殖活性，进一步分级为G1、G2和G3，除了G1级肿瘤Ki-67阳性指数的界值由<2%调整到<3%外，其他分级标准和增殖活性指数的计数方法与“中国共识2011版”相同。NEC根据肿瘤细胞的形态，包括核的大小、染色质的特点以及胞质的多少等，分为小细胞型（SCNEC）和大细胞型（LCNEC），具体描述详见“中国共识2013版”。NEC均为分化差、高级别肿瘤，不再分级。更新的NEN分类、分级和增殖指数界值详见表1。

表1消化系统神经内分泌肿瘤的分类和分级标准

2. 关于NET G3：为区分增殖活性达到G3分级，但组织学形态和临床及生物学行为均不同于NEC的一部分NET，“中国共识2013版”提出了“高增殖活性的NET”的命名。第5版WHO消化系统肿瘤分类正式将它们命名为“高级别神经内分泌瘤（NET G3）”。这两个命名都体现了这类增殖活跃的NET与NEC的不同。从临床角度看，NET G3和NEC的预后转归不同，治疗策略也不同。来自美国纪念Sloan-Kattering癌症中心的研究结果显示，NET G3的5年生存率为29.1%，而NEC仅为16.3%。药物治疗方面，NET G3对以铂类为基础的化疗不敏感，可采用生长抑素类似物、靶向药物、核素治疗和替莫唑胺为基础的化疗；而NEC对以铂类为基础的化疗灵敏度较高。为增强国际交流和学术命名的统一性，本版共识将根据WHO分类的命名系统，以“NET G3”取代2013版的“高增殖活性的NET”。

3. 关于NET G3的Ki-67阳性指数：“中国共识2013版”依据当时的研究结果和文献报道，提出“高增殖活性的NET”的Ki-67阳性指数>20%，一般不超过60%。国际多中心NORDIC临床研究对比Ki-67阳性指数在20%~55%之间的NEN G3和Ki-67阳性指数>55%的NEC，发现两类肿瘤的生物学行为、治疗及预后均不同，从临床角度提出以Ki-67阳性指数55%为界划分NEN G3。病理学家也从病理形态特征到基因水平深入对比两类不同的NEN G3，一致认同NET G3不同于NEC，两者从病变演变过程到分子机制均存在差异。NET G3常伴有经典的NET G1/2的区域，Ki-67阳性指数在不同区域之间差别大，通常以20%~60%居多，但偶尔在有些NET G3病例中，局部区域Ki-67阳性指数可达70%~80%。NEC通常表现为普遍的高Ki-67阳性指数。第5版WHO未对NET G3的Ki-67阳性指数设立上限，而采用肿瘤分化程度来区分NET G3和NEC。本版共识认同Ki-67阳性指数区别NET G3和NEC的作用有限，不建议使用Ki-67阳性指数作为区分NET G3和NEC的核心指标。

4. NET G3和NEC的鉴别诊断：大部分NET G3在病理形态上可与NEC区分。NET和NEC的组织病理学形态特点已在“中国共识2013版”详述。值得注意的是，NET可发生肿瘤的升级，即由G1/2肿瘤转变为G3肿瘤，因此NET G3常常伴有经典的NET G1/2区域；而NEC通常与NET进展无关，一般没有经典的NET形态。免疫组织化学染色可协助NET G3与NEC的鉴别。NEC常具有TP53和RB抑癌基因的失活，消化系统NEC免疫组织化学p53突变型表达占76%，22%~58%（文献报道不一）的NEC发生RB蛋白表达缺失，而NET不存在TP53和RB蛋白的异常表达。ATRX（α thalassemia/mental retardation syndrome X-linked）和DAXX（death-domain-associated protein）蛋白表达缺失与端粒长度改变相关，28%的胰腺NET原发灶和52%的转移灶发生端粒长度改变，因此表现为ATRX和/或DAXX表达缺失，而 NEC极少见。图1和图2分别展示了1例典型的NET G3和NEC的组织学形态和免疫组织化学染色结果。除此之外，其他免疫组织化学标志物，如SSTR2A在分化好的NET中表达率显著高于NEC，Clusterin在NET中强表达，C-X-C趋化因子受体4（CXCR4）在NEC中阳性率高。然而在实际工作中，部分病例由于多种因素（如活检样本、坏死过多、标本固定不佳等）影响，造成NET G3与NEC鉴别困难，此时可结合病史、临床表现、血清学检测、免疫组织化学表达、基因学检测等因素综合判断。NET G3的病理诊断与鉴别诊断直接影响临床治疗方案选择和预后评估，本版共识推荐：如遇NET G3与NEC诊断和鉴别诊断存疑病例，需向临床医师沟通说明，通过多学科讨论解决后续诊断和治疗问题，并注意追踪随访以积累诊断经验。

5. TNM分期：NET和NEC使用不同的分期系统，NEC的分期标准和同部位的癌一致。目前，胃肠胰NET的分期系统仅限于G1和G2肿瘤，部位不同、分期标准不同。本共识推荐采用第8版美国癌症联合会（AJCC）分期系统。因临床数据有限，NET G3的分期依据尚未明确，本共识建议在诊断NET G3时，详细记录肿瘤大小、浸润深度、神经脉管侵犯、淋巴结转移数目、核分裂象计数、Ki-67阳性指数等具体临床病理参数，为今后明确该肿瘤的分期和预后相关因素积累依据。食管、肝和胆道的NEN，也采用各部位癌的分期方案。

二、NEN的免疫组织化学标志物和分子病理学检测

免疫组织化学染色可以确定NEN的神经内分泌分化，在NEN诊断和鉴别诊断中不可或缺。除“中国共识2011版”中已介绍的检测项目外，近来一些新的生物标志物可用于NEN诊断与鉴别诊断、治疗方式选择和寻找肿瘤起源等，本共识建议结合实际工作和临床需求选用。

1.胰岛素瘤相关蛋白1（INSM1）：是一种锌指转录因子，最初见于胰岛素瘤cDNA库中，在内分泌器官以及胃肠道神经内分泌细胞中表达。文献报道，INSM1在88%的NEN中表达，具有较好的特异度和灵敏度，特别是在诊断NEC时（阳性率>90%）。INSM1与突触素和嗜铬粒素A（CgA）一样，可作为诊断NEN的指标，尤其可用于鉴别NEC与其他分化差的癌（图3）。

2.生长抑素受体2A型（SSTR2A）：生长抑素受体有不同亚型，在NEN中广泛分布。近年来的研究表明，SSTR2A亚型在大多数分化好的NET中表达，而在NEC中表达率低，可用于协助NET与NEC的鉴别诊断。SSTR2A的表达与生长抑素受体功能影像表现（如Ga68-DOTATATE）、生长抑素类似物治疗、肽受体核素治疗（如Lu177-DOTATATE）相关。有研究发现，NEN的SSTR2A表达强度与生长抑素受体功能影像表现成正相关，且具有预后意义。并建议参考胃癌HER2的判读标准进行评分，即0分：无染色；1+：至少10%的肿瘤细胞微弱的细胞膜染色；2+：至少10%的肿瘤细胞呈现弱~中等强度的胞膜染色；3+：至少10%的肿瘤细胞呈现强的胞膜染色（图3）。但SSTR2A免疫组织化学判读标准尚待进一步明确，国内外相关研究还在进行中。

3.与NEN原发部位相关的标志物：10%~20%的NET在临床上以转移灶（如肝、骨等处）为主要表现，而原发灶隐匿。虽同为Ⅳ期病变，但不同部位起源的NET有不同治疗原则、药物选择和预后。文献报道可使用一些免疫组织化学标志物协助寻找NET原发部位。如中肠来源用CDX2标记，胰腺来源用Islet1、PAX8标记等。需要特别指出的是，抗体的表达受客观因素影响（如离体到固定的时间等），单一抗体的组织特异性有限，组合应用一组抗体更有助于提示组织来源和分化方向。此外，NEC的发生机制与多种转录因子相关，缺乏器官特异性，目前尚无可靠的生物标志物可用于明确消化系统NEC的原发部位。

4.分子病理学改变：NET和NEC有不同的基因突变谱。胰腺NET常发生MEN1、ATRX和DAXX基因突变，DNA修复基因MUTYH、CHEK2和BRCA2的突变与散发性胰腺NET相关；而NEC则常具有TP53和RB基因突变。临床可应用这些基因表型区分胰腺NET和NEC。非胰腺的消化系统NEC也常有TP53和RB基因突变，但是非胰腺的消化系统NET虽有染色体重构异常却缺乏常见的基因突变，因此基因检测分析的鉴别诊断作用有限。此外，部分功能性和遗传综合征相关的NEN具有独特的分子遗传学特征，可用于临床确诊，如伴有MEN1基因突变的胃泌素瘤可用于多发性内分泌肿瘤综合征1型的诊断，MAFA胚系突变用于家族性胰岛素瘤病的确诊等。

三、混合性肿瘤

混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（MiNEN）是指同时含有神经内分泌和非神经内分泌成分的混合性上皮性肿瘤，每一种成分在组织学形态和免疫组织化学上可区分，并且至少占30%。2010版WHO消化系统肿瘤分类采用“混合性腺-神经内分泌癌（MANEC）”命名。临床实践的积累发现，在一些病例中非神经内分泌肿瘤的成分不限于腺癌，神经内分泌肿瘤的成分也可能为NET，显然MANEC仅适用于一部分混合性肿瘤的诊断。

本版共识遵从第5版WHO消化系统肿瘤分类，将这一大类肿瘤更名为MiNEN，这是一种概念上的肿瘤类别，不是具体的诊断名称。消化系统MiNEN依据发生部位可有多种类型，诊断时应依据部位说明每种成分及其分级。MiNEN的两种成分需形态上明确可区分，其中神经内分泌成分应经免疫组织化学染色证实。需注意的是，MiNEN仅适用于那些神经内分泌和非神经内分泌两种成分在克隆水平（基因水平）上有相关性的混合性肿瘤，其中非神经内分泌成分必须是癌。

下列3种情况不能归为MiNEN：

（1）非神经内分泌肿瘤成分是癌前病变（非浸润性）的混合性肿瘤，如腺瘤合并NET；

（2）同一器官分别发生的相互独立的神经内分泌肿瘤和非神经内分泌肿瘤，即使肿瘤相邻形成真正的碰撞瘤，也不能归类于MiNEN；

（3）新辅助治疗后表现出神经内分泌分化的癌（治疗前活检诊断为MiNEN除外），其预后不同于原发的NEC。值得注意的是，虽然MiNEN的诊断要求每种成分不少于30%，但小灶（<30%）分化差的癌（如NEC、印戒细胞癌）具有重要临床意义，因此在实际工作中碰到类似情况时需在诊断时予以说明。

MiNEN分子病理学改变研究不多，分子遗传学研究提示两种肿瘤成分为共同单克隆来源。MiNEN相关基因的突变包括TP53、BRAF和KRAS等。

四、NEN尚需解决的问题

1.肝脏原发性NEN：罕见，诊断前应先排除转移至肝脏的NEN。文献报道，肝原发性NEN常表现为偶然发现的单个肿块，可发生在肝脏任何部位，部分病例与肝门部大胆管相关，病理形态与消化系统其他部位NEN相同。目前已报道的病例均来自亚洲人群，对于是否存在原发性肝NEN仍有不同观点。

2.双向分化的癌：是一种特殊的、具有内分泌和非内分泌双向分化的恶性肿瘤，免疫组织化学检测结果显示肿瘤细胞同时表达腺上皮和神经内分泌分化标志物。此类肿瘤虽然少见，但已有发生在胃、肠道、胰腺、肝脏等处的病例报道。初步研究结果提示它是一种单克隆起源的多向分化肿瘤，其分子病理学改变更接近腺癌或混合性腺癌-神经内分泌癌，预后与肿瘤分级和分期相关，临床目前参照腺癌进行治疗。为更深入地认识这部分特殊类型肿瘤的临床和病理特征，本共识建议在常规诊断时予以重视，可使用“具有腺和神经内分泌双向分化的癌”这一名称，以区别于普通型腺癌。

3.阑尾杯状细胞腺癌：既往命名为“杯状细胞类癌”，由杯状细胞样的黏液细胞和数量不等的神经内分泌细胞、潘氏细胞样细胞组成，典型的排列成类似小肠隐窝的小管状。研究表明其组织学特征、生物学行为以及对化疗的反应与神经内分泌肿瘤不同，与腺癌更为类似。为避免诊断命名的混淆，现更名为阑尾杯状细胞腺癌。与普通型腺癌不同，部分肿瘤细胞同时具有黏液腺和神经内分泌双向分化。对于该肿瘤的归类仍存在一定争议，是否也可以视为一种特殊的混合性腺癌-神经内分泌癌尚可商榷。分子病理学研究资料表明杯状细胞腺癌与已知结直肠癌癌变机制不同，表现为所有病例微卫星稳定，TP53、KRAS、SMAD4和APC基因很少或没有突变。但可见WNT通路基因突变。杯状细胞腺癌TNM分期与普通腺癌相同，其预后取决于肿瘤分期和肿瘤分级。

近年来的临床实践和基础研究为进一步优化和统一消化系统NEN命名、分类和分级提供了依据，但仍有争议和不确定的问题存在。统一的命名和分类分级系统的运用也不代表不同消化系统器官或部位的NEN都相同。事实上，不同器官或部位的NEN在功能状态、组织学特点、基因改变、治疗方式和预后转归等各方面存在差异，在消化系统NEN的日常诊断和研究时需要结合肿瘤的特定部位，体现各自特性。

（按单位名称汉语拼音字母顺序排列）

来源：中华病理学杂志