2019年欧洲肿瘤内科学会亚洲会议（ESMO-ASIA）首次公布了III期临床研究IMbrave 150的结果，显示PD-L1免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗联合抗血管生成大分子药物贝伐珠单抗（A+T）一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）可带来显著优于标准治疗的总生存（OS）获益, A+T方案也因此分别于2020年5月和10月在美国和中国获批，成为率先获批的一线治疗不可切除晚期HCC的靶向联合免疫方案。

但是真正将靶向与免疫的组合方案带入国内肝癌临床实践的是“可乐”组合，以及KEYNOTE-524研究结果。

2020年ASCO发布KEYNOTE-524更新数据，ORR 46% (mRECIST)，DCR 86%(mRECIST);

2020年ASCO发布KEYNOTE-524更新数据，中位OS 22.0个月

率先在国内的临床实践中拥抱靶向与免疫组合方案的是处于肝癌治疗前沿，但又遭遇肝癌术后长期疗效瓶颈的肝胆外科医生。“可乐”组合带来高达46%的客观缓解率（ORR），让肝胆外科医生看到了组合方案用于围手术期治疗以提升R0切除率以及预防术后高危复发的潜力。同时，高ORR也让不可切除肝细胞癌的转化治疗成为临床上的一种可能。

随后，“掌管”中期（《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》）推荐Ib-IIIb期）肝癌的介入科、放疗科医生也“接踵而来”，在临床实践中开始发力，试图“介入”肝癌治疗的格局重塑。比如，针对单独使用肝动脉栓塞化疗术（TACE）疗效不好的中期肝癌，介入科可以给予靶向和免疫的联合治疗，以提升缩瘤疗效，或改善长期生存。

2020年12月28日，仑伐替尼被纳入国家医保目录， 将使靶向和免疫的组合方案在2021年真正成为肝癌系统治疗中的“中流砥柱”，同时推波助澜肝癌系统治疗和综合治疗的“浪潮”。

在这股“可乐”激起的“浪潮”中，作为用药“高手”的肿瘤内科似乎在由系统治疗引领的肝癌治疗临床实践的“变革”中相对而言略显“低调”。

王理伟教授：具有抗血管生成作用的靶向治疗与免疫治疗的联合方案，与单用一个抗血管生成药物的作用目的和效果是不一样的。免疫治疗可以使免疫功能正常化，而低剂量抗血管生成类药物可以使肿瘤血管正常化，从而调节免疫微环境，而单用一个抗血管生成药物的目的是完全抑制、阻断肿瘤血管的生成。

免疫功能和血管生成的双重正常化更顺应了细胞增长的生理环境，其治疗也能带来更为长久的肿瘤控制，从而让晚期肿瘤慢病化，让有些患者甚至获得长期生存。

王理伟教授：在过去的十多年中，针对晚期肝癌一线的系统性治疗药物较少，只有2007年获批上市的索拉非尼，但其单药的疗效并不尽人意。因此，肝癌仍然是一种非常难治的恶性肿瘤，一旦到了晚期，可选择的方法和有效治疗药物很少。直到2018年9月4日，国家药品监督管理局（NMPA）基于REFLECT III期临床研究结果，批准仑伐替尼在中国上市，终于打破肝癌系统性治疗药物十年“原地踏步”的局面，开启了肝癌一线治疗的新时代。

在临床实践过程中，我们发现仑伐替尼的安全性较好，所以医生在使用时比较放心。后来发现它不仅安全，而且抗肿瘤效果也好，所以仑伐替尼逐渐成为一个主流的靶向药物。

在REFLECT研究中，仑伐替尼治疗中国患者亚组的PFS为9.2个月，OS达到15个月。 而在KEYNOTE-524中，“可乐”组合方案显示了更长的OS，安全性也是可控的。事实上，在免疫+靶向的组合方案中，临床自然会倾向于选择疗效好、安全性高的药物进行联合。

王理伟教授：医生在用药时必然会考虑药物的安全性和有效性的问题。抗血管生成药物的不良反应，比如高血压、蛋白尿对于有些患者是不耐受的。我们在临床实践中也要关注药物可能带来的严重出血风险，并对患者进行全面的评估。比如，如果肺癌是中央型的，而且肿瘤已经侵犯了血管，或者伴随有肝硬化，或门静脉高压的肝癌患者，那么使用抗血管生成药物带来的出血风险可能就大，就一定要去慎重选择。

王理伟教授：目前在临床上，仑伐替尼加免疫治疗已经成为一个常态的专业性肿瘤治疗方案，因为可以带来PFS和OS的获益，而且安全性又好。在晚期肝癌药物治疗中，这个组合一定会成为一线治疗非常重要的选择，这是毫无疑问的。而且在这些药物进入医保之后，患者的经济负担减轻，就会有更多的患者用得起。

当然，我非常期待仑伐替尼与免疫治疗的组合方案能在其他肿瘤的治疗上加快探索步伐，让这个好药更快、更好地造福于我们的患者。

王理伟教授：据我所知，仑伐替尼联合PD-1抑制剂的临床研究已经在晚期肺癌、肾癌等恶性肿瘤开展。此外我也很关注胃癌，胃癌也是我国高发的肿瘤。目前看来，胃癌现有治疗的效果还比肝癌好一些，因为化疗用于胃癌还有一定的效果，而化疗在肝癌治疗中通常难以显示疗效。而现在靶向联合免疫治疗肝癌的效果远远超过当前化疗治疗胃癌的效果。那仑伐替尼及其联合方案是否可用于晚期胃癌的治疗呢？

2020年ASCO大会报道了“可乐”组合方案治疗转移或复发的胃或胃食管结合部腺癌疗效及安全性的Ⅱ期研究结果，后来也发表于《柳叶刀•肿瘤》。29例患者每日口服仑伐替尼20mg联合每3周静脉注射帕博利珠单抗200mg，直至病情进展、出现难以耐受的毒性或退出研究。结果发现ORR达到69%，DCR 100%。这是一个积极的结果，我认为这是值得开展III期临床研究去继续探索的方向。

王理伟教授：我们现在的病历都是电子病历，大家关注大数据的研究也越来越多。比如我们整个胰腺癌患者都在做大数据登记，因为这样的数据可以告诉我们临床上到底患者的规范治疗情况怎么样，有多少患者是按照我们现在的临床研究结果以及我们指南或者规范推荐的方案去接受治疗。

另外，在真实世界的临床实践中，每个患者是不一样的，比如一位80岁患者体能状态可能不及一位40岁的患者。随着药物可及性的提高，更多真实世界数据将为制定肿瘤治疗的相关规范或者指南提供更好的科学依据。

王理伟教授：肿瘤是一个全身性的系统性疾病，要在全身控制的基础上去制定治疗方案，特别是针对晚期患者。早期患者肯定是优选手术，但是中、晚期患者，或者经过转化成功接受手术的患者就一定要进行全身系统性的控制。

我们已经过了肝癌单打独斗的时代了，因此一定要从患者和疾病的角度出发来考虑肝癌的综合治疗。在我们医院，每周有14个小时针对14个不同的瘤种开展多学科的讨论。

三年前我提出在上海要建立肿瘤内科专科分会。为什么呢? 因为以前的肿瘤内科治疗手段局限，主要围绕姑息治疗和康复支持，但是现在随着各种新药的诞生，肿瘤内科的选择越来越多，除了传统化疗，还有靶向治疗、免疫治疗、新药药物研究、肿瘤早期干预，从而达到早发现、早诊断、早治疗的肿瘤全程管理这一新的理念，这在肿瘤治疗中起到了非常重要的作用。所以，成立肿瘤内科专科分会的时机到了。

除此之外，肿瘤内科在肿瘤的早期诊断早期发现，以及高危人群干预这几个方面做得还不够。从我们内科医生角度来说，就是要搭建一个服务和全程管理平台，以后甚至可以引入“全生命周期管理”的概念，即由内科医生来全程管理肝癌或胃癌和食管癌患者，从首次诊断开始，到接受治疗，到判断是否需要转化、新辅助治疗，或者术后辅助巩固治疗，以及治疗结束后的随访。

其次，随访工作很重要。随访工作做得好，中位生存时间就长。但是现在面临了一个新的问题，就是部分患者在第一个原发肿瘤得到控制后，会出现第二个原发肿瘤，如果能通过随访做好患者的“全生命周期管理”，早期发现这个肿瘤，治愈的成功率就很高。所以说，未来的肿瘤内科医生将是患者全生命周期管理的主力军。

本文由王理伟教授审校发布

中国医学论坛报编辑｜蔺磐