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塞瑞替尼服用模式优化，带来临床更优表现

2020-06-18作者：王国平主编账号资讯

胸部肿瘤

湖南省肿瘤医院杨农教授

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杨农教授

湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院肿瘤内科教研室主任，肺胃肠肿瘤内科主任，湖南省呼吸肿瘤临床医学研究中心主任，国家科技重大专项首席专家，国家药监总局新药审评专家，中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专委会副主任委员，CTONG主要研究者中国临床肿瘤学会理事，肿瘤免疫治疗专委会药物研发专委会委员，神经系统肿瘤专委会常委中国抗癌协会青委会常委，抗肿瘤药物、肿瘤转移、肿瘤人工智能专委会委员，中国医师协会结直肠肿瘤专委会委员，中国老年医学会肿瘤学分会委员，湖南“225”工程医学学科带头人，湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会主任委员。

非小细胞肺癌（NSCLC）表皮生长因子受体（EGFR)基因突变近几年备受关注，间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因是又一个聚焦靶点。国外研究显示，在NSCLC患者中， ALK阳性的发生率为3~7%，东西方人群没有显著性差异，中国人群腺癌ALK阳性率为5-9%。

ALK阳性晚期NSCLC治疗方面，代表药物就有第二代口服小分子ALK抑制剂塞瑞替尼。塞瑞替尼在研发早期即被美国食品药物管理局（FDA）认定为突破性治疗药物，仅凭一项 I期研究的疗效及安全性数据即于2014年经FDA以750mg空腹的剂量批准上市。2017年，塞瑞替尼被原国家食品药品监督管理总局药品审评中心纳入优先审评，进入中国上市快车道，并在2018年5月31日正式获批。随着塞瑞替尼进入国内临床，它的最优给药方式450mg随餐也进入了大家的视野，这与最初750mg空腹的设置大不相同。改变推荐剂量后，塞瑞替尼发挥的临床作用如何？能够为临床带来哪些启示？

ASCEND-4研究：
塞瑞替尼750mg凸显治疗实力，但患者不耐受情况值得注意

ASCEND-4研究是一项开放标签、随机对照的Ⅲ期临床试验，患者均为ALK抑制剂初治型。1:1随机分别接受750mg/d塞瑞替尼治疗或化疗（顺铂/卡铂+培美曲塞）。值得注意的是，该研究中基线有脑转移的患者中，纳入了60%有症状进展期的脑转移患者。结果显示，塞瑞替尼750mg一线空腹服用治疗较化疗可显著延长中位PFS（16.6个月 vs 8.1个月，HR=0.55，P<0.00001）。而亚洲组患者更是获益显著，中位PFS 长达26.3个月（BIRC评估）。

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塞瑞替尼750mg一线空腹服用治疗可显著延长患者中位PFS

值得注意的是，在塞瑞替尼750mg空腹剂量下，患者进行剂量调整和中断比例非常高。较差的治疗依从性严重影响了塞瑞替尼的整体疗效结果。剂量方案亟待调整。

ASCEND-8研究：
450mg随餐服用模式更能提升患者依从性和治疗效果

面对750mg空腹服用带来的不良反应挑战，研究人员开始寻求更为合理的剂量，ASCEND-8试验应运而生。ASCEND-8临床研究共纳入306名患者，头对头比较了塞瑞替尼450mg随餐和750mg空腹剂量下塞瑞替尼的安全性和疗效。结果不出所料，塞瑞替尼450mg随餐剂量下，安全性及依从性得到了很大的提高，疗效也得到了明显提升。同时，我国也是首个上市时即批准塞瑞替尼最适剂量和服用方式（450mg/d随餐口服）的国家。

ASCEND-8研究显示，与750mg/d空服口服方案相比，塞瑞替尼450mg随餐服用，血药浓度和空腹服用750mg相当。同时由于大幅度降低服药剂量，加速药物吸收，极大地降低了胃肠道的局部药物浓度。腹泻，恶心，呕吐三项不良反应显著下降，3/4级腹泻，恶心，呕吐的发生率几乎降至0，为所有ALK抑制剂中最低。

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塞瑞替尼450mg随餐服用大幅减少患者不良反应的发生

值得注意的是，塞瑞替尼450mg 剂量下，患者展现出了非常好的治疗依从性，为目前已获批ALK抑制剂中依从性更好的药物。

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塞瑞替尼450mg 剂量下，患者展现出了更好的治疗依从性

与此同时，塞瑞替尼450mg/d随餐组的疗效也展现了更好的趋势。在ORR（疾病应答率）、DCR（疾病控制率）以及至DOR（疾病应答时间）等方面都大幅提升。ASCEND-8研究最长随访时间超过25个月，但中位PFS仍未达到。

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ASECND-8 450mg随餐减量增效更安全：ORR，DOR，PFS均提高

同时，我们也非常期待在450mg随餐剂量下亚洲人群的疗效。在ASCEND-4研究展现了亚洲人群更多获益的趋势（中位PFS：全人群16.6个月，亚洲人群26.3个月）。而在一项中国真实世界数据中，塞瑞替尼450mg随餐剂量展现了较ASCEND-8中更好的安全性和依从性，使我们对塞瑞替尼在亚洲人群中的疗效有了更多期待。希望新的方案能够给更多患者带去获益。

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