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全球著名期刊柳叶刀研究结果显示，目前全球有24亿人饮酒（current drinkers，定义为在过去12个月内饮酒），占总人群的32.5%，而中国每年有70.9万人死因与饮酒有关，是全球饮酒致死人数最多的国家。
尽管免疫治疗在一小部分结直肠癌（CRC）患者中取得了巨大成功，但大多数结直肠癌患者对程序性细胞死亡受体1（PD-1）阻断剂治疗不敏感，迫切需要阐明肠癌细胞免疫逃逸的机制，并开发新的方法提高免疫检查点抑制剂的疗效。
2021年3月24日，中山大学肿瘤防治中心符立梧团队在期刊《尖端科学》（Advanced Science）在线发表题为“乙醛脱氢酶2通过稳定PD-L1的蛋白表达促进酒精介导的结直肠癌免疫逃逸”的研究论文，该研究发现酒精可在体内和体外诱导CRC细胞的程序性细胞死亡受体的配体1（PD-L1）表达。该研究表明，在小鼠CRC模型和患者中酒精可升高乙醛脱氢酶2（ALDH2）的表达，减少淋巴细胞浸润。
有趣的是，CRC患者的肿瘤组织中ALDH2和PD-L1蛋白表达呈正相关。从机制上讲，ALDH2通过与PD-L1的胞内段发生物理性相互作用，抑制由E3泛素连接酶Speckle型POZ蛋白（SPOP）介导的PD-L1泛素化蛋白酶体途径降解，从而稳定其蛋白表达。重要的是，在小鼠CT26 CRC模型中，抑制ALDH2可降低CRC细胞中的PD-L1蛋白，促进肿瘤浸润性T细胞（TILs）的浸润，进而显著增强PD-1抗体的疗效。这些发现突显了ALDH2在促进酒精介导的肠癌免疫逃逸和促进肿瘤进展方面所起的关键作用。
流行病学研究表明，酗酒是结直肠癌的最重要危险因素之一。酒精可抑制T细胞的功能，并诱导T细胞凋亡。然而，酒精介导T细胞功能障碍促进肠癌免疫逃逸的机制尚不明确。
PD-1是TILs细胞膜表面的关键抑制受体，当与肿瘤细胞中表达的主要配体PD-L1结合时，将促进T细胞衰竭并钝化免疫反应。PD-1 /PD-L1免疫检查点抑制剂通过与TILs上的PD-1或者PD-L1结合而破坏了PD-1 / PD-L1的相互作用，从而激活T细胞的细胞毒性作用。近年来，PD-1 免疫检查点抑制剂已被美国FDA批准用于治疗CRC患者。
尽管PD-1抗体免疫治疗在小部分CRC患者中取得了巨大的成功，但大多数患者对免疫治疗客观缓解率低。已知PD-L1在CRC中的高表达与免疫逃逸和不良预后有关，但是目前对于CRC中PD-L1调控的机制知之甚少。为了扩大免疫治疗的适用人群，研究结直肠癌免疫逃逸的机制、开发新的治疗策略以提高免疫检查点抑制剂的疗效显得迫在眉睫。
据报道PD-L1在口腔鳞状细胞癌中的表达与饮酒有关，但该机制尚不清楚。乙醛脱氢酶2（ALDH2）是参与酒精代谢的关键酶，它将有毒的乙醛转化为乙酸。最近，一项关于黑素瘤的蛋白组学研究发现，ALDH2的表达与免疫治疗的客观缓解率有关。据报道，饮酒会诱导ALDH2在肿瘤组织中的高表达。
在本研究中，酒精可诱导CRC细胞中PD-L1表达。酒精饲养的CRC模型小鼠对PD-1治疗表现出更高的反应率，与此同时酒精可诱导CRC患者和小鼠肿瘤组织中ALDH2表达。此外，ALDH2还可促进PD-L1蛋白稳定，抑制ALDH2可增强PD-1免疫检查点抑制剂的疗效。总而言之，研究结果表明，饮酒可以诱导ALDH2并随后上调CRC中的PD-L1表达，从而使其免受免疫监视。抑制ALDH2联合PD-1抗体可能成为治疗结直肠癌患者尤其是酗酒的结直肠癌患者的新策略。
虽然大量证据显示不喝酒对健康有益，但就算铁证如山也依旧无法阻挡大量喝酒爱好者！与喝酒副作用相比，哪怕喝酒有一点正面作用，都是弊大于利。真的控制不住的话，那就一定要注意了：如果从不饮酒可以继续保持；如果有饮酒习惯，那请保持规律适度的量。那么，多少量为适度？
美国肿瘤协会（ASCO）建议：女性每天饮酒不超过1份，男性每天不超过2份。1份酒精=1听（341毫升）啤酒，或1杯（142毫升）红酒，或1小盅（43毫升）烈性酒。
《中国居民膳食指南》建议：成年男性每天饮用酒的酒精量不超过25克（0.5两），相当于啤酒750毫升（1瓶），或葡萄酒250毫升(1杯)，或38°白酒75克（1.5两），或高度白酒50克（1两）。成年女性一天饮用酒的酒精量不超过15克，相当于啤酒450毫升，或葡萄酒150毫升，或38°白酒50克（1两）。而孕妇和儿童少年应禁止喝酒。
以上所说的适度是喝酒最大限度，绝非提倡喝酒。总之，酒这个东西，能不喝就不要喝，少喝也伤身。从今天开始，为了自己的健康，大家尽力做到“滴酒不沾”吧，珍爱生命，远离酒精。
来源：iNature、张弘
转自：中山大学肿瘤防治中心订阅号
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