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【2023 EHA】吴德沛教授、傅琤琤教授团队和李春蕊教授团队成果：靶向BCMA“模块化”CAR-T治疗RRMM初步疗效和安全性

2023-06-20作者：医学论坛报秋宇资讯

原创

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2023年欧洲血液协会年会（2023 EHA）成功落下帷幕，作为血液学领域的国际盛会，2023 EHA汇聚全球顶尖血液专家，共聚一堂分享、探讨最前沿的血液领域研究成果。

随着中国血液学科的快速发展，我国学者越来越多亮相国际舞台，发出响亮的中国学术最强音！

《中国医学论坛报》特邀成果入选2023 EHA的团队撰稿深度解读，为我国广大血液领域医生提供专业的大会前沿信息。

摘要号P1406

靶向BCMA的“模块化”P329G CAR-T细胞（IBI346）治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的初步疗效和安全性报告

Safety and Efficacy of IBI346, a First-in-Class BCMA-Targeting Modular CAR-T Cell Therapy, for Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM): Preliminary Results from Two PhaseⅠStudies

报告人

傅琤琤苏州大学附属第一医院

通讯作者

吴德沛苏州大学附属第一医院

作者

Chengcheng Fu, Chunrui Li, Di Wang, Song Jin, Weiqin Yao, Jingjing Shang, Shuang Yan, min xiao, Liting Chen, Miao Li, Huafeng Wei, Jia Duo, Lingge Cheng, Nana Luo, Yongfang Sui, Dan Xu, Chunyan Yang, Lin Zhu, Christian Klein, Depei Wu

研究背景

靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）疗法在治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）方面取得了优异临床疗效。

然而，目前传统的CAR-T疗法无法有效控制CAR-T细胞体内活性，在肿瘤细胞清除后，由于正常B细胞和浆细胞表达BCMA，持续存在的CAR-T细胞诱导的“在靶”毒性使患者B细胞和浆细胞发育不良，很多患者因体液免疫缺失导致低免疫球蛋白血症，引起急慢性感染，加重了患者医疗负担。

在本研究中，团队评估了靶向BCMA活性可控的“模块化”P329G CAR-T细胞产品（IBI346）。该产品包括两个组分：Fc段P329G突变的肿瘤靶向抗体（P329G抗体）和特异识别P329G突变的CAR-T细胞（P329G CAR-T细胞）。P329G抗体作为桥接分子把P329G CAR-T细胞与肿瘤细胞桥接在一起，P329G CAR-T细胞通过P329G抗体产生靶特异的识别和杀伤效应。

其独特之处在于，CAR-T细胞活性受作为桥接分子的P329G抗体调控，只有P329G抗体存在情况下，CAR-T细胞才能有效激活、识别和杀伤肿瘤细胞；P329G抗体停止给药或代谢清除后，CAR-T细胞失活，从而有望及时终止CRS等严重副反应及避免长期的“在靶”毒性。

此外，间断刺激CAR-T细胞，理论上能够更好促进CAR-T细胞体内维持，避免过度激活导致的耗竭，产生更持久的抗肿瘤效应。

最后，P329G CAR-T细胞能够和不同靶向的P329G抗体组合治疗不同的肿瘤，一定程度上实现CAR-T细胞的通用性，提高CAR-T细胞疗法的可及性。

研究方法

该临床试验分别在两个临床研究中心同步开展（IBI346Y001和IBI346Y002），探索了不同的给药剂量和方案。

IBI346Y001研究

IBI346Y001研究中，抗体Q3W给药，剂量递增为0.3/1/3 mg/kg，细胞剂量固定2×106个/kg，于抗体给药后第二天单次给药。

IBI346Y002研究

IBI346Y002研究中，抗体前三周QW给药，之后Q3W给药，剂量递增为0.3/1/3 mg/kg，细胞剂量固定2×106个/kg，于抗体给药后1小时单次给药。

研究结果

两项研究共入组11例患者，IBI346Y001入组6例（0.3 mg/kg剂量组3例，1 mg/kg剂量组3例），IBI346Y002入组5例（0.1 mg/kg剂量组1例，0.3 mg/kg剂量组3例，1 mg/kg剂量组1例）。

最常见的TRAE是血液学毒性。5例患者发生细胞因子释放综合征（CRS），发生率为45.5%，4例为1~2级，1例为4级，发生CRS的中位时间为11.5 d。

在IBI346Y001研究中，中位随访时间为5.3个月，6例患者中有3例获得部分缓解（0.3 mg/kg剂量组1例，1 mg/kg剂量组2例），其中1例髓外患者的PR维持了6个月。

在IBI346Y002研究中，中位随访时间为2.3月时，2/5的患者（0.1 mg/kg剂量组1例，0.3 mg/kg剂量组1例）达到PR及以上。

在这两个研究中，CART细胞都观察到很好的扩增，IBI346Y001研究中，细胞扩增达峰时间（T_max）的中位值为18 d（范围11~35 d），CAR拷贝的中位峰值为7.725×104 copies/μg DNA（范围0.131×104~17.5×104），在IBI346Y002研究中，细胞扩增达峰时间（T_max）的中位值第19 d（范围14~22 d），CAR拷贝的中位峰值为2.71×104 copies/μg DNA（范围1.58×104~8.2×104）。

与IBI346Y001研究中Q3W抗体给药方案相比，IBI346Y002研究中QW抗体给药能更好地维持抗体浓度。

在IBI346Y002研究中，一例患者在CAR-T回输后150 d左右，还能检测到CAR-T细胞的存在，拷贝数为9000 copies/μg DNA。

研究结论

综上所述，IBI346在经过多线治疗后的RRMM患者中耐受性良好，并显示初步的临床抗肿瘤活性。为了充分发挥这种“模块化”CAR-T细胞产品的潜力，P329G抗体和CAR-T细胞的剂量和方案需要进一步探索优化。

解读

研究的重要意义

在本研究中，IBI346治疗RRMM展现了初步疗效和安全性，初步验证了“模块化”P329G CAR-T细胞治疗技术的可行性。

后续通过探索和优化CAR-T细胞和抗体的给药剂量、频次等参数、以及评估与不同靶向的P329G抗体组合应用，有望充分发挥这种“模块化”CAR-T细胞产品的治疗潜力，为克服现有CAR-T细胞产品面临的长期“在靶”毒性、低可及性等问题提供一种创新的解决方案。